亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症...床及MTHFR基因变异分析_董慧.pdf
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1、 108 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症致脑积水患儿 2 例临床及 MTHFR 基因变异分析董 慧1 陈哲晖1 马 雪1 张 尧1 宋金青1 金 颖1 李梦秋1 张宏武2 姚红新2 杨艳玲1北京大学第一医院1.儿科;2.小儿外科(北京 100034)摘要:目的 探讨以婴儿期脑积水为突出表现的亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿的临床特点、治疗及预后。方法 2例患儿因脑积水于北京大学第一医院儿科就诊,经血清总同型半胱氨酸、血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸和基因分析确诊,对患儿的临床特点
2、、代谢异常、MTHFR基因变异、诊断、治疗及预后等进行回顾性研究。结果 2例患儿为男童,分别于2月龄及4月龄起病,以脑积水及癫痫发作为主要表现,血清总同型半胱氨酸显著增高,血甲硫氨酸降低或处于正常低值,尿有机酸正常,头颅影像检查发现严重脑积水。两患儿服用甜菜碱、亚叶酸钙、钴胺素等治疗后血清总同型半胱氨酸下降,侧脑室腹腔分流手术后颅压改善,但智力运动发育明显迟缓,仍有癫痫发作。两患儿MTHFR基因均存在复合杂合变异,确诊为亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症所致同型半胱氨酸血症2型。4种变异中1种为已知致病变异,3种为未报道的新变异。结论 亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症患儿可于婴儿早期发生脑积水及癫痫等严重神
3、经系统疾病,血清总同型半胱氨酸及基因检测是早期诊断的关键。关键词:脑积水;亚甲基四氢叶酸还原酶;同型半胱氨酸血症;MTHFR基因Two cases of hydrocephalus due to methylenetetrahydrofolate reductase deficiency and MTHFR gene variants DONG Hui1,CHEN Zhehui1,MA Xue1,ZHANG Yao1,SONG Jinqing1,JIN Ying1,LI Mengqiu1,ZHANG Hongwu2,YAO Hongxin2,YANG Yanling1(1.Department
4、 of Pediatrics,2.Department of Pediatric Surgery,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China)Abstract:Objective To investigate the clinical characteristics,treatment,and prognosis of hydrocephalus due to methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)deficiency caused by MTHFR gene variations.M
5、ethods Two boys admitted to the Department of Pediatrics of Peking University First Hospital with hydrocephalus were diagnosed by serum total homocysteine,blood amino acid and acylcarnitine profile,urinary organic acid,and genetic analysis.The clinical manifestations,biochemical features,MTHFR gene
6、variants,diagnosis,therapy,and prognosis were retrospectively analyzed.Results Two children presented with hydrocephalus and seizures at 2 and 4 months of age,respectively,with significantly increased serum total homocysteine,reduced or low normal blood methionine,normal urinary organic acids,and se
7、vere hydrocephalus on cranial imaging.Serum total homocysteine decreased after treatment with betaine,calcium folinic acid,and cobalamin in both children,and intracranial pressure improved after lateral ventriculoperitoneal shunt surgery,but intellectual and motor development was delayed and seizure
8、s were still present.The diagnosis of homocysteinemia type 2 due to MTHFR deficiency was confirmed by the presence of compound heterozygous variants in the MTHFR gene in both children.One of the 4 variants was a known pathogenic variant and 3 were unreported novel variants.Conclusion Children with M
9、THFR deficiency may develop severe neurological symptoms such as hydrocephalus and epilepsy in early infancy,and serum total homocysteine and gene analysis are keys for the diagnosis.Key words:hydrocephalus;methylenetetrahydrofolate reductase;homocysteinemia;MTHFR genedoi:10.12372/jcp.2023.22e1574基金
10、项目:国家重点研发计划(No.2022YFC2703401,2019YFC1005100)通信作者:杨艳玲 电子信箱: 论 著 109 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023高同型半胱氨酸血症是一组常见的代谢异常,病因复杂,已知多种遗传和非遗传病因,可自胎儿到老年发病,人群总体患病率高达5%,是可防可治的疾病1-2。遗传性高同型半胱氨酸血症1型被列入我国第一批罕见病3,需要通过低蛋氨酸饮食、维生素B6、甜菜碱或肝移植治疗4-5。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reduc
11、tase,MTHFR)缺乏症(OMIM 236250)所致同型半胱氨酸血症2型是较常见的类型,个体差异显著,多在青少年或成年发病,少数严重者在婴儿期发病,导致早发脑病1,致残,甚至致死。脑积水是一种严重的结构性脑损伤,早在新生儿期到婴儿期即可发病,甚至于胎儿期可能通过超声、磁共振扫描等检出,若不早期治疗,将引起不可逆性脑损伤,导致智力运动障碍及视力残疾,严重时致死5-6。一些同型半胱氨酸血症患儿合并脑积水,需多学科联合防控,在代谢干预治疗的同时进行侧脑室引流等手术治疗,以改善预后7-8。目前,国内外较少有关同型半胱氨酸血症2型引起脑积水的报告9。现回顾性分析2例就诊于北京大学第一医院儿科以婴儿
12、期脑积水为突出表现的患儿,并复习相关文献。1 临床资料例1,男,8月龄时因重度发育落后、间断抽搐1月余于2020年1月就诊。患儿自2月龄起纳差、反应迟钝,外院头颅MRI检查发现脑积水(图1A),进行侧脑室-腹腔分流术。7月龄起出现癫痫发作,每日发作数次。口服托吡酯、左乙拉西坦及氨己烯酸等多种抗癫痫发作药物治疗,癫痫未能控制。患儿系G1P1,足月顺产,出生体重3 650 g,混合喂养。6月龄抬头,7月龄可稍坐及无意识发“baba、mama”音。患儿父母健康,非近亲婚配。体格检查:追声追物差,头围46.0cm,前囟1 cm1 cm,张力不高,右侧顶枕区及下腹部可见手术瘢痕,四肢肌力肌张力正常,可短
13、暂扶站,深浅反射对称引出,病理征阴性。实验室检查:血常规、血氨、肝肾功能正常。血清总同型半胱氨酸显著增高,波动于 65102.6 mol/L(正常参考值15 mol/L)。血液甲硫氨酸降低或处于正常低值(7.8111.5 mol/L,正常值1050 mol/L),甲硫氨酸/苯丙氨酸降低或处于正常低值(0.160.61,正常值0.21.4)。尿液甲基丙二酸等有机酸正常。心电图、超声心动图、腹部B超未见异常。视频脑电图可见不典型高度失律,左右半球有时不同步,监测到频繁孤立及成串痉挛发作。例2,男,4月龄时因阵发性青紫14天于2017年12月就诊。患儿哭闹后青紫,面色发绀,伴抽搐发作,口唇及下颌抖动
14、,双眼凝视,持续23分钟后缓解,止惊治疗后好转,约23天发作1次,外院头颅CT及MRI发现严重脑积水(图1B)。患儿系G3P3,足月剖宫产,出生体重3 200g。患儿2个同胞姐姐均于2月龄时夭折,大姐脑发育不良,二姐患肺炎合并脑积水。患儿为母乳喂养,智力运动发育迟缓,4月龄时仍不能竖头、翻身,不能追声、追视,不易逗笑。体格检查:头围44cm,前囟饱满,直径约23cm,双侧膝腱反射亢进,双侧巴氏征阳性,双侧踝阵挛阳性。实验室检查:血常规、肝肾功能、血氨正常。血清总同型半胱氨酸显著增高(100 mol/L),血液甲硫氨酸降低或处于正常低值(9.8412 mol/L),甲硫氨酸/苯丙氨酸降低或处于正
15、常低值(0.180.28)。尿液甲基丙二酸浓度正常。心电图、胸片及腹部B超大致正常,超声心动图提示卵圆孔未闭。视频脑电图可见高度失律,双侧半球放电分离,后头部为主快波节律阵发,左 侧为著。结合2例患儿临床表现及实验室检查,考虑为同型半胱氨酸血症2型,合并脑积水、癫痫、全面发育迟缓。A.例1患儿头颅MRI示脑积水;B.例2患儿头颅CT示脑积水图 1 患儿头颅影像学表现AB 110 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023监护人签署知情同意书后,取患儿及其父母静脉血各2 mL,检测患儿全外显子组序列。结果2例患儿的M
16、THFR基因均检出复合杂合变异,采用一代测序方法检测患儿父母MTHFR基因,分别检出1个杂合变异。2例患儿确诊为MTHFR缺乏症所致同型半胱氨酸血症2型。例1的MTHFR基因检出c.1915AC(p.T639P)和 c.568 TC(p.F 190 L),均为未报道的新变异,c.1915AC来源于父亲,导致MTHFR多肽链第639位氨基酸由苏氨酸改变为脯氨酸;c.568TC来源于母亲,导致该多肽链第190位由苯丙氨酸改变为亮氨酸。例2的MTHFR基因检出c.1530GA(p.K510=)和c.233CA(p.S78Ter),c.1530GA来自母亲,为已报道的致病性变异10,c.233CA为未
17、报道的新变异,来源于父亲,导致该多肽链第78位发生提前终止(图2)。例1肌注维生素B12 1000 g/w,口服甜菜碱 1.5 g/d,亚叶酸钙 7.5 mg/d,维生素B6 60 mg/d,左卡尼汀 500 mg/d,代谢状态有所改善;继续抗癫痫治疗,口服托吡酯、左乙拉西坦及氨己烯酸,并生酮饮食。目前患儿 3 岁,血清总同型半胱氨酸波动于70.685.8 mol/L,血甲硫氨酸波动于 1115 mol/L,仍有较频繁抽搐发作,智力运动发育迟缓。例 2 肌注维生素 B12 500 g/w,口服甜菜碱 1 g/d,亚叶酸钙 7.5 mg/d,维生素B6 40 mg/d,左卡尼汀 500 mg/d
18、,代谢状态改善;同时应用左乙拉西坦。患儿1岁后失访。2 讨论 高同型半胱氨酸血症病因及临床表现复杂,需要个体化治疗。根据血中总同型半胱氨酸浓度,高同型半胱氨酸血症分为轻型(1530 mol/L)、中间型(31100 mol/L)和重型(100 mol/L)3。采用液相串联质谱法行新生儿筛查,可检出同型半胱氨酸血症1型及甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症等部分患者4,6,但是同型半胱氨酸血症2型需通过生化代谢检查、基因检测等综合分析才能诊 断13,如果能早期诊治,绝大部分患者预后良好3。MTHFR 是甲硫氨酸代谢过程中的关键酶,MTHFR缺乏症导致5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸过
19、程受阻,患者血液、脑脊液及组织液中5-甲基四氢叶酸不同程度降低,部分患者伴血液甲硫氨酸降低及继发性脑叶酸缺乏症。高同型半胱氨酸血症、低甲硫氨酸血症、脑叶酸缺乏可能是导致神经系统及心脑血管损伤的原因12。MTHFR缺乏症临床表现复杂多样,在新生儿期至成人期均可起病,多系统受累。1972年Mudd等14首先报道2例MTHFR缺乏症,血清总同型半胱氨酸浓度均显著增高,1例以力弱、癫痫发作起病,另1例主要表现为精神分裂症及神经系统症状。早发型于新生儿到1岁内起病,表现为肌张力低下、喂养困难、生长发育停滞、嗜睡、呼吸暂停及小头畸形等5。其他症状包括脑室扩张、脑积水及眼震、视神经萎缩等,多无法得到及时诊断
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