溴代沙坦联苯的合成工艺研究_何星.pdf

广东化工2023年 第6期第50卷 总第488期溴代沙坦联苯的合成工艺研究溴代沙坦联苯的合成工艺研究何星1，刘跃龙1,2*(1江西科技师范大学 化学化工学院，江西 南昌330013；2江西省水性涂料工程实验室，江西 南昌330013)摘要沙坦类药物目前是临床上备受关注的新型高血压药物，4-溴甲基-2-氰基联苯(溴代沙坦联苯)是大部分沙坦类药物合成的关键中间体。以4-甲基-2-氰基联苯(OTBN)为起始原料，通过对溴代试剂、反应溶剂的比例、重结晶阶段条件的探究，开发了一条以二氯甲烷和甲基叔丁基醚(MTBE)混合溶剂作反应体系合成高纯度溴代沙坦联苯的工艺，此工艺以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，以二氯甲烷和MTBE混合溶剂作为反应体系，采用同时滴加的方式滴加氢溴酸和过氧化氢，50回流反应，反应结束后经精制得到高纯度溴代沙坦联苯。制备得溴代沙坦联苯为白色粉末状，收率为78.1%，使用HPLC检测纯度达到99.7%。适用于工业化生产。关键词溴代沙坦联苯；溴代试剂；混合溶剂；重结晶；高纯度中图分类号TQ文献标识码A文章编号1007-1865(2023)06-0004-04Study on the Synthesis Process of Bromosartan BiphenylHe Xing1,Liu Yuelong1,2*(1.School of Chemistry and Chemical Engineering,Jiangxi University of Science and Technology,Nanchang 330013；2.Engineering Laboratory of Waterborne Coatings in Jiangxi Province,Nanchang 330013,China)Abstract:Sartans are now novel hypertensive drugs of great clinical interest,and 4-bromomethyl-2-cyanobiphenyl(bromosartan biphenyl)is a keyintermediate in the synthesis of most sartans.A process for the synthesis of high purity bromosartan biphenyl using dichloromethane and methyl tert-butyl ether(MTBE)as the reaction system was developed by investigating the brominated reagents,the ratio of reaction solvents,and the conditions of recrystallization stageusing 4-methyl-2-cyanobiphenyl(OTBN)as the starting material,and using azo diisobutyronitrile(AIBN)as the initiator and dichloromethane and MTBE as thereaction system.This process uses AIBN as the initiator,dichloromethane and MTBE as the reaction system,and hydrobromic acid and hydrogen peroxide are addeddropwise at 50.The reaction is refined to obtain high-purity bromosartan biphenyl.The prepared bromosartan biphenyl was in the form of white powder with78.1%yield and 99.7%purity by HPLC.It is suitable for industrial production.Keywords:4-bromomethyl-2-cyanobiphenyl；brominated reagents；mixed solvents；recrystallization；high purity高血压是一种由于遗传或环境因素导致血管血压持续升高的慢性疾病，据相关数据统计，在我国高血压患者超过2.45亿人，且70%的脑卒中死亡和50%的心肌梗死与高血有关1。因此，预防及治疗高血压是至关重要的。沙坦类药物属于选择性血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，具有长效，耐受性好、受体选择性高的特点，在国内外已较普遍用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治2-3。其中2-氰基-4-溴甲基联苯(Br-OTBN)是绝大部分沙坦类药物的母核，已广泛应用于新型沙坦降压药的合成，如氯沙坦4-5、缬沙坦6-7、厄贝沙坦8、替米沙坦9-10等，所以它的重要性是不言而喻的。几种沙坦类药物的结构式如图1所示。图图1沙坦类药物的结构式沙坦类药物的结构式Fig.1Structural formula of sartansWohl-Ziegler反应11-13是指NBS(N-溴丁二酰亚胺)在自由基引发条件下对烯烃的烯丙位或芳烃的苄位进行取代得到烯丙基溴或苄溴的反应，是合成苄基溴的重要方法之一。其反应机理如图2所示。图图2Wohl-Ziegler反应机理反应机理Fig.2Mechanism of Wohl-Ziegler ReactionUlrich Beutler等14以2-氰基-4-甲基联苯(OTBN)为原料，以环己烷做反应溶剂，在环己烷中加入NBS及氢溴酸溶液加热条件下生成溴代沙坦联苯，收率为88%。Ana I.Snchez等15用三丁基(对甲苯基)锡烷和卤代苯在Pd(PPh3)2Cl，LiCl，DMF条件下生成甲基联苯，甲基联苯又在NBS，过氧化苯甲酰，CCl4条件下反应生成溴代沙坦联苯，经过柱层析分离收率为96%。张俊勇等16以OTBN为原料，以氢溴酸为溴代试剂，双氧水为氧化试剂，乙腈或乙酸乙酯为溶剂，使用流动光化学方法恒温反应生成Br-OTBN，收率最高为93%，纯度为92%。综上所述，Br-OTBN的合成路线存在诸多不足：反应过程无法有效的控制副产物(4-二溴甲基-2-氰基联苯)二溴的含量，后续难以分离(4-溴甲基-2-氰基联苯)一溴和二溴，导致最终所需目标产物一溴纯度低；工艺复杂，后处理繁琐，使用柱层析分离不适用于工业化生产。本文以OTBN为原料，氢溴酸为溴代试剂，双氧水为氧化剂，偶氮二异丁腈为引发剂，在二氯甲烷和MTBE混合溶剂中加热回流合成Br-OTBN。该工艺的优点有绿色、安全、收稿日期2022-10-27基金项目国家自然科学基金资助项目(51564011)作者简介何星(1995-)，女，贵州毕节人，硕士研究生，主要研究方向为医药中间体的合成工艺优化。*为通讯作者。2023年 第6期广东化工第50卷 总第488期5经济及有效降低副产物二溴的含量，提高了目标产物的纯度。1实验部分实验部分1.1主要仪器与试剂HH-1型恒温水浴锅(金坛实验仪器)；JJ-1型电动搅拌器(金坛实验仪器)；1260型高效液相色谱仪(Agilent公司)；DZF型电热真空干燥箱(上海坤天实验仪器有限公司)；AV-400型核磁共振仪(Bruker公司)。2-氰基-4-甲基联苯(99%，上海齐奥化工科技有限公司)；偶氮二异丁腈(99%，上海麦克林生化科技有限公司)；二氯甲烷、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-甲基海因(99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；石油醚(99%，天津市恒兴化学试剂)；48%氢溴酸、30%双氧水、甲苯、乙酸乙酯(99%，山东维进化工科技有限公司)；甲醇(99%，济南银润化工有限公司)，甲基叔丁基醚(99%，济南利扬化工有限公司)。1.2实验方法取50 g 2-氰基-4-甲基联苯(OTBN)于四口烧瓶中，加入3 g的偶氮二异丁腈引发剂，一定量的二氯甲烷和MTBE作为反应溶剂，回流加热到50，双滴加30%双氧水和48%氢溴酸溶液，反应过程中，取样用HPLC跟踪反应结果，反应完全后加入亚硫酸氢钠猝灭，分液，有机相用碳酸氢钠溶液中和，二次分液，有机相再用水洗，三次分液，减压蒸出二氯甲烷和MTBE，析出的固体用100 g甲苯55搅拌溶清，然后减压蒸出一部分甲苯，降温至10，加入一定量的甲醇溶析剂，进行重结晶，过滤，干燥，得白色粉末状的固体，计算产率、HPLC测定纯度。反应式如下：2结果与讨论结果与讨论沙坦联苯的溴化反应过程属于自由基反应，由于自由基取代反应活性高，沙坦联苯的溴代常常得到的是一溴和二溴的混合物。在反应过程中溴、HBr的浓度对反应结果有着非常重要的影响，所以溴源及反应溶剂的选择是至关重要的。除此之外，为了得到高纯度的目标产物，精制阶段溶剂的选择也是降低目标产物中杂质及副产物的关键。本文主要对溴代试剂、溶剂的选择、溶剂的配比以及精制阶段溶剂的选择进行了探究，确定出较合适的工艺条件，工艺条件为：以二氯甲烷和MTBE作反应溶剂，偶氮二异丁腈作引发剂，50回流反应，同时滴加30%双氧水和48%氢溴酸溶液，在重结晶阶段以甲苯作重结晶溶剂，取得了更高的产品收率及纯度。2.1溴代试剂的探究以二氯甲烷作为反应溶剂，偶氮二异丁腈作引发剂，50回流反应，分别考察了溴(双氧水-氢溴酸溶液)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因，三种常见的溴源对合成溴代沙坦联苯的影响，反应过程中，使用HPLC检测OTBN，Br-OTBN，Br2-OTBN的含量变化，实验结果如表1所示。表表1溴化试剂对反应结果的影响溴化试剂对反应结果的影响Tab.1Influence of brominating reagents on reaction results溴代试剂用量/mol含量/%OTBNBr-OTBNBr2-OTBNHBr/H2O20.566.033.00.281.031.567.40.771.515.681.23.002.01.0290.57.52NBS0.2564.334.40.310.538.858.31.340.7525.667.93.911.02.6084.011.6二溴海因0.2561.07.510.420.544.352.871.710.7524.571.713.151.09.1283.187.01在实验过程中发现反应中选用二溴海因作为溴代试剂反应速度相较于NBS和氢溴酸体系更慢，且发现所使用的三种溴源都在原料反应75%左右时，Br2-OTBN的含量都由一个明显的提升，这是因为当原料反应到75%左右时，反应体系中主要物质是Br-OTBN，这时溴代试剂加大了与Br-OTBN接触机会，更多生成Br2-OTBN。选用氢溴酸作为溴代试剂可以在原料较高的转化度时控制二溴代物的比例，所以首选氢溴酸体系作为反应的溴化剂。2.2溶剂配比的探究通过对溴代试剂的探究可知，在原料(OTBN)反应到75%时，后续的反应过程中二溴代物会有明显的提升，显著的，当使用NBS作为溴代试剂时，在反应终点，二溴的含量由OTBN反应到75%时，二溴代物的含量从3.91%升高到11.6%。主要原因是此时体系中一溴代物浓度较高，有利于副反应的进行。通过对溶剂的筛选，发现甲基叔丁基醚(MTBE)对原料及一溴代物的溶解性差异，使用二氯甲烷和MTBE作为混合溶剂时，降低了一溴代物在二氯甲烷中的溶解度。随着反应的进行，一溴代物从液相中析出，此时体系中一溴代物为固体，而原料及溴均在液相中，产物与原料为固液非均相，控制了一溴代物向二溴的转化，因此本文选用二氯甲烷和MTBE作为混合溶剂，保持溶剂质量100 g不变，研究了两种溶剂质量比对反应的影响，实验结果如表2。表表2溶剂比例对反应结果的影响溶剂比例对反应结果的影响Tab.2The influence of solvent proportion on reaction result反应体系溶剂比例含量/%OTBNBr-OTBNBr2-OTBN二氯甲烷MTBE101.0288.559.52215.4788.425.79116.3490.602.911222.9374.491.850128.4269.580.639由表2可知，当选用二氯甲烷为溶剂时，反应后期生成较多的二溴产物，反应结束时二溴代物含量高达9.52%。当体系中加入甲基叔丁基醚(MTBE)时，随着体系中MTBE的比列提高，反应末期的二溴含量显著降低。当二氯甲烷：MTBE=11时，二溴代物含量降低到2.91%，比纯二氯甲烷溶剂中降低了69%。随着体系中MTBE比例继续上升，二溴代物含量也持续降低。当使用纯MTBE为溶剂时，二溴代物的含量降低到0.64%。但是由于OTBN与Br-OTBN在MTBE中溶解度小，反应后期体系中固体较多，溴化反应的速度变得缓慢且反应液中存在大量的溴素，不利于工业化生产。综上所述，二氯甲烷与MTBE的混合体系有利于降低产物中Br2-OTBN的生成，但体系中MTBE比例过高时会影响反应的速度以及原料的转化率。所以当二氯甲烷与MTBE的质量比为11时是最佳的反应体系，此时二溴代物的含量低至2.91%。2.3精制阶段溶剂的探究通过对反应条件的探究，得到较优的反应条件为使用氢溴酸、双氧水作为溴源，反应体系为MTBE：二氯甲烷质量比11，得到结果OTBN、Br-OTBN、Br2-OTBN含量比为6.34%90.60%2.91%，因此需要对粗产品进行精制。本文主要研究了乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷三种不同的重结晶溶剂，以甲醇作为溶析剂在10进行析晶，得到精制一溴代物，实验结果如表3所示。表表3溶剂对重结晶的影响溶剂对重结晶的影响Tab.3Effect of solvent on recrystallization溶剂含量精制纯度/%收率/%OTBNBr-OTBNBr2-OTBN乙酸乙酯1.5897.670.2897.6067.50甲苯0.0699.750.0499.7078.10二氯甲烷1.6596.820.3296.8061.80由表3可知三种溶剂对产品的精制都具有效果，冷却结晶的方法可以诱导晶体成核以及初步成长，再用甲醇作为溶析广 东 化 工 2023 年 第 6 期 6 第 50 卷 总第 488 期 剂，利用溶析结晶的方式进一步的促进晶体的生长，以此提高收率。其中选用甲苯作为溶剂比选用乙酸乙酯、二氯甲烷作为溶剂的精制效果更佳，其原因是低温环境下，三种溶剂中Br-OTBN 在甲苯中较易析出，溶析起晶过程中避免了大量细晶的生成、晶体聚结等情况。另外甲苯与溶析剂甲醇沸点相差大，便于后续回收利用甲苯、甲醇，符合绿色化工，高效经济的发展理念。通过以上实验探究可得出，溴代沙坦联苯的最佳合成条件为：50 g(0.25 mol)OTBN，二氯甲烷和 MTBE 的质量比例为11 的反应体系，二氯甲烷和 MTBE 的量为 OTBN 质量的两倍，以氢溴酸(48%)作为溴代试剂，过氧化氢(30%)作为氧化剂，双滴加的方式滴加，滴加量为 OTBN 2 倍，以 150 g 甲苯作为重结晶溶剂。在此最优化条件下，溴代沙坦联苯的纯度可达 99.7%，收率可达 78.1%。2.4 放大实验 在放大实验中，向反应釜中加入OTBN 150 kg，MTBE 150 kg，二氯甲烷 150 kg，AIBN 9 kg，升温至 50，搅拌溶清，回流。采用双滴加的方式滴加氢溴酸(48%)216 kg，双氧水(30%)122.4 kg，其中往双氧水中加入 28 kg 的水，16 h 小时滴加完毕后，取样 TLC 检测，待反应结束后取 25 kg 亚硫酸氢钠溶于 400 kg 水中，加入反应釜。搅拌 20 min 后，分去水层，有机层 50 浓缩溶剂，浓缩完后，加入 200 kg 水搅拌，调 pH呈中性，离心后粗产物加入反应釜中，再加入 600 kg 甲苯，升温至 75 溶清，分去水层，浓缩甲苯至有晶体析出，降温至 10，加入 400 kg 甲醇，搅拌，离心，得到纯白色的溴代沙坦联苯 170 kg(收率为 80%)，Br-OTBN 的合成工艺流程及工业生产装置如图 3、图 4 所示。图图 3 Br-OTBN 合成的工艺流程图合成的工艺流程图 Fig.3 Process flow diagram of Br-OTBN synthesis 图图 4 Br-OTBN 的工业生产装置图的工业生产装置图 Fig.4 Diagram of the industrial s production unit of Br-OTBN 3 化合物的表征及分析化合物的表征及分析 3.1 化合物核磁谱图 根据核磁氢谱图 OTBN 和 Br-OTBN 的核磁分析结果如下：OTBN：1HNMR(Methanol-d4，400MHz)，：7.81-7.74(m，1H)，7.68(td，1.4Hz，1H，J=7.7)，7.55-7.48(m，1H)，7.47(td，1.2Hz，1H，J=7.6)，7.45-7.38(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，2.39(s，3H)。图图 5 OTBN 和和 Br-OTBN 的核磁氢谱的核磁氢谱 Fig.5 1HNMR of OTBN and Br-OTBN Br-OTBN：1HNMR(Methanol-d4，400 MHz)，：7.83(d，1H，J=7.8Hz)，7.73(s，1H)；7.55(s，6H)，4.64(s，2H)。OTBN和 Br-OTBN 核磁氢谱见图 5。3.2 化合物高效液相测试条件和色谱图 溴代沙坦联苯的高效液相纯度测试条件为：苯基柱色谱柱(4.6 mm*250 mm)，流动相为纯乙腈和纯水，流动相的比例为V(乙腈)V(水)=5545，检测波长：254nm；柱温 25；流速：1.0 mL/min；进样量 20 L，采用峰面积归一化法计算，测试纯度 99.7%，出峰位置为 10.911 min，见图 6 和表 4。图图 6 Br-OTBN HPLC 谱图谱图 Fig.6 HPLC of Br-OTBN 2023年 第6期广东化工第50卷 总第488期7表表4Br-OTBN HPLC分析结果分析结果Tab.4HPLC analysis results of Br-OTBN峰号保留时间/min峰高峰面积纯度/%12.840.3064.4580.0124.5280.6159.4220.0336.6261.10913.8630.0547.5040.7910.1580.0459.5051.25926.4110.06610.0980.3264.6270.02710.9112105.02142501.899.75814.0040.7718.440.044结论结论本文以4-甲基-2-氰基联苯(OTBN)为起始原料，通过对溴代试剂、反应溶剂的比例、重结晶阶段条件的探究，得出以下结论：(1)采用双滴加HBr/H2O2作为溴源的方式，能降低溴代沙坦联苯合成过程中副产物Br2-OTBN的含量；(2)当反应溶剂中加入一定比例MTBE时，能控制反应速度，且显著降低溴代沙坦联苯合成产物中二溴代物含量。当二氯甲烷：MTBE质量比为11时，二溴代物含量低至2.91%；(3)使用甲苯/甲醇作为重结晶精制溴代沙坦联苯体系，得到的产品纯度99.75%，收率达到78.10%。参考文献参考文献1October 8，2020 the 23rd National Hypertension DayJChinese Journal ofHealth LaboratoryTechnology(中国卫生检验杂志)，2020，30(19)：24342Ladhari A，Mura G L，Marino C D，et alSartans：What they are for，how they degrade，where they are found and how they transformJSustainable Chemistry and Pharmacy，2021，20(1)：1004093Muszalska I，Sobczak A，Agnieszka Doha，et alAnalysis of Sartans：A ReviewJJournal of Pharmaceutical Sciences，2014，103(1)：2-284臧永军，刘东，韩邦兴 氯沙坦的合成工艺改进J2017，25(10)：860-8635Feng，Shuangxia，Gu，et alAn efficient and green synthetic route tolosartanJJournal 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