逍遥散治疗抑郁症相关作用机制研究探讨_常人瑞.pdf

157第 2 5 卷 第 2 期 2023 年 2 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.2 Feb.，2023性结肠炎经验及用药规律 J .中国临床医生杂志，2019，47(11 )：1375-1377.19 孙蕊，牛洁，曹芳，等.周平安教授病证结合治疗溃疡性结肠炎经验探析 J .环球中医药，2018，11(8 )：1316-1317.20 黄晓燕，邹孟龙，陈雅璐，等.基于网络药理学和分子对接分析黄芪治疗溃疡性结肠炎的作用机制 J .中药新药与临床药理，2021，32(6 )：815-824.21 朱春洋，周强，赵鲁卿，等.张声生教授从内痈论治溃疡性结肠炎经验 J .天津中医药，2016，33(11 )：641-643.22 石奇冲，席作武.席作武运用仙方活命饮治疗热毒血瘀型溃疡性结肠炎经验 J .中国民间疗法，2019，27(22 )：6-8.23 吴玉同.仙方活命饮治疗湿热瘀滞型肠澼（溃疡性结肠炎）的临床观察 D .长春：长春中医药大学，2015.24 张磊，姜在龙，魏利飞.仙方活命饮药线引流对肛周脓肿的疗效研究 J .中国现代医生，2020，58(5 )：145-148.25 宋亚玲，王红梅，倪付勇，等.金银花中酚酸类成分及其抗炎活性研究 J .中草药，2015，46(4 )：490-495.26 张冰，庞雪莹，谢晶日.谢晶日教授分期论治溃疡性结肠炎经验探析 J .中国中医急症，2017，26(12 )：2133-2135，2158.27 张国霞，李宇飞，王晓锋，等.李华山教授治疗溃疡性结肠炎的临证经验 J .中国医药导报，2021，18(20 )：120-123.28 叶俊玲，徐训贞，刘圣活，等.从“温中健脾、清利涩肠”论治溃疡性结肠炎 J .中国医药科学，2019，9(18 )：50-52.29 林章根.温阳愈疡汤治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎37例 J .中国中医药科技，2017，24(2 )：240-241.30 唐秀娟，方健松，马媛萍，等.从“气血失和”理论对经方治疗溃疡性结肠炎的探讨 J .时珍国医国药，2019，30(4 )：925-927.31 赵璟，杨旭，王元钊，等.健脾渗湿、调和气血中药内外同治缓解溃疡性结肠炎的疗效观察 J .辽宁中医杂志，2015，42(10 )：1929-1931.32 谭妍妍，丁康，徐大超，等.丁义江从“内疡”论治溃疡性结肠炎理论阐释 J .中华中医药杂志，2021，36(8 )：4718-4721.33 李薇，赵慧燕，胡凤林，等.李吉彦从痈论治溃疡性结肠炎经验介绍 J .新中医，2017，49(7 )：142-144.34 周铖，王阳阳，陈金鑫，等.白头翁汤加减保留灌肠治疗溃疡性结肠炎临床观察 J .辽宁中医杂志，2021，48(9 )：121-124.35 权春分，邵素菊.邵氏“五针法”治疗活动期溃疡性结肠炎临床观察 J .上海针灸杂志，2019，38(2 )：160-163.36 谢文松，魏录翠，王金周，等.针刺联合中药治疗溃疡性结肠炎疗效及对相关指标的影响 J .上海针灸杂志，2019，38(4 )：378-383.37 杨茜，谭文婧.“老十针”穴位埋线治疗溃疡性结肠炎临床观察 J .新疆中医药，2019，37(1 )：29-30.逍遥散治疗抑郁症相关作用机制研究探讨常人瑞1，王亚丽2，张英美1，朱仁艳1，刘少聪1（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000）基金项目：国家自然科学基金项目（30973829）作者简介：常人瑞（1998-），女，河南洛阳人，硕士在读，研究方向：脑血管病的临床与实验研究。通讯作者：王亚丽（1966-）女，陕西宝鸡人，教授、主任医师，硕士研究生导师，博士，研究方向：脑血管病的临床与实验研究。摘要：抑郁症目前正成为全球健康的巨大威胁，主要以情绪低落、思维活动迟缓、意志显著抑制等为核心症状，同时可能伴有一些植物神经功能紊乱的症状，如疲劳、体质量减轻、食欲不振和失眠等。传统抗抑郁药物对抑郁症的治疗作用单一局限，且不良反应明显。中医历代医家总结治疗郁证的关键为从肝论治，气为关键，健脾为要，顺和之势。而逍遥散具有疏肝解郁、养血健脾的功效，并且从神经递质、氧化应激、神经生长因子、炎症细胞因子、神经细胞凋亡相关蛋白和微生物-肠-脑轴等多个方面进行实验研究，分析证明了逍遥散对抑郁症的治疗有多位靶点、方位全面、安全性高的特点。但目前关于逍遥散在临床观察方面的高质量文献不足，缺乏多中心多样本的研究；同时实验室研究中缺乏具有中医特色的疾病证型；最后还可以从网络药理学入手，观察各具体成分的作用机制及相互之间的联系。关键词：逍遥散；抑郁症；中医理论；作用机制中图分类号：R749.4 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)02-0157-05Study on the Related Mechanism of Xiaoyao Powder（逍遥散）in the Treatment of DepressionCHANG Renrui1，WANG Yali2，ZHANG Yingmei1，ZHU Renyan1，LIU Shaocong1（1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712000，Shaanxi，China；2.Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712000，Shaanxi，China）Abstract：Depression is now becoming a huge threat to global health，mainly with low mood，slow thinking activity，significant suppression of will as the core symptoms，and may be accompanied by some symptoms of autonomic nerve dysfunction，such as fatigue，weight loss，loss of appetite and insomnia.The therapeutic effect of traditional antidepressants on depression is limited，and the side effects are obvious.Physicians of all dynasties of traditional Chinese medicine have concluded that the key to the treatment of depression is the treatment of the liver，Qi as the key，invigorating the spleen，and the harmony.Xiaoyao Powder（逍 遥 散）has the functions of soothing the liver and relieving depression，nourishing blood and strengthening the spleen，and experiments have been carried out on neurotransmitters，oxidative stress，nerve growth factors，inflammatory cytokines，nerve cell apoptosis-related proteins，and brain-gut axis.Research and analysis have proved that Xiaoyao Powder has the characteristics of multiple targets，DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.02.032158 辽宁中医药大学学报 25 卷随着社会经济的发展、生活节奏的加快，抑郁症正逐渐成为全球健康的巨大威胁。抑郁症（major depression disorder，MDD）是一种以情绪感受低落、思维活动迟缓、意志显著抑制等为核心症状，同时可能伴有一些植物神经功能紊乱的症状的疾病，如疲劳、体质量减轻、食欲不振和失眠等1。这些将会限制病人的社会心理功能并降低其生活质量，严重时甚至可能出现自残、轻生等令人难以承受的后果。根据世界卫生组织的报告2所示，抑郁症影响着全球超过2.64亿人，预计到2030年，抑郁症将成为世界上最常见的致残疾病之一。传统抗抑郁药物对抑郁症的治疗作用单一局限，且不良反应明显。而且随着中西医结合治疗成为热点，越来越多科研工作者投身于相关课题的讨论与研究中。逍遥散出自 太平惠民和剂局方卷九治妇人诸疾，药用：甘草半两，当归、茯苓、白芍、白术、柴胡，各一两。上为粗末，每服二钱，水一大盏，烧生姜一块切破，薄荷少许，同煎至七分，去滓热服，不拘时候。本方原是用来治疗血虚劳倦，五心烦热等肝郁血虚脾弱证或是痰嗽潮热，肢体羸瘦，渐成骨蒸等血弱阴虚、荣卫不和之症。但随着后世医家的临床应用及相关理论的发展，扩大了逍遥散的应用范围，其对郁证的治疗也颇有疗效。而且中药方剂逍遥散经过现代实验和临床的检验被证实对抑郁症的治疗有多位靶点、方位全面、安全性高的特点。经过相关文献资料的查阅，本文将从逍遥散的相关中医理论、现代实验研究两方面进行阐述总结。1中医理论西医所称的“抑郁症”即相当于中医的“郁证”。“郁”字单从语义上说有郁滞、不通之意。在医贯郁病论 中也有相关论述：“郁者，抑而不通之义。”清代沈金鳌也曾论述：“结不解散，即谓之郁”。中医论“郁证”的病机主要是从“气”阐发，气机不畅或是情志不舒，以情绪抑郁烦闷、胸胁胀满、咽中如有梗物、善怒易哭为主要特征3。根据古今医家经典所述，郁证的病位在“肝”，素问灵兰秘典论篇 谓：“肝者，将军之官，谋虑出焉。”明代徐春甫在 古今医统大全 中解释：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。”郁证日久，因其影响的脏腑及损耗气血阴阳的不同，从而形成心、脾、肝、肾亏虚的不同病变。从古至今的医家经过理论和实践的验证，详述了中医郁证的治法、方药、病证、舌脉，建立了中医郁证相关的完整理论体系4。现代医家也在此基础上继续完善和发展。国医大师张磊教授5强调“动、和、平”的人体常态运行思想。张磊教授认为逍遥散味少量小，配伍精当，气血同治，肝脾兼调，无伤正气，以和为贵。教授临证时凡属肝气郁结、肝主疏泄功能异常所致者，常以逍遥散为主方加减治疗，顺“和”之势，也因此常获疗效。王亚丽教授6指出气血失调是百病之源，在治疗上则抓住“治气”之关键，以“疏肝为要”，明确病因，找准证型，虚实兼顾，防止变证。张永华教授7也认为气郁为病发之初的关键因素，而随着疾病的发展，会出现气、痰、火三者胶着致病，治疗时则注重气、痰、火三者同治；不忘从脾论治，健脾养血；同时还要关注调畅情志，保持心情的愉悦，心胸的豁达。吴炳忠教授8也注重从气、火、痰着手，应用丹栀逍遥散加味治疗郁证，验案颇多，其疗效显著。众多医家根据多年的理论学习和经验积累，不断完善和发展郁证的病机理论和临床治疗。从肝论治，气为关键，健脾为要，顺和之势，对郁证的中医理论经验承古拓今，守正创新。2现代药理抑郁症目前讨论的发病病因涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经可塑性、神经电生理、脑影像及社会心理等。而近年来对逍遥散治疗抑郁症的研究热点则集中在神经递质、氧化应激、神经生长因子、炎症细胞因子、神经细胞凋亡相关蛋白和微生物-肠-脑轴等多个方面。2.1 调节神经递质神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞如肌肉细胞、腺体细胞等之间传递信息的化学物质。抑郁症涉及的神经递质主要是多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE/NA）和5-羟色胺（5-HT）这三种。贾广成等9的研究，在已知文拉法辛与盐酸氟西汀均是5-HT的摄取抑制剂，两者相比之下文拉法辛作用更强一些，故选用这两种作为治疗抑郁症的常用西药，结果显示逍遥散组的NA含量与盐酸氟西汀组无显著性差异，这就提示逍遥散抗抑郁作用机制可能与文拉法辛相似。何敏等10通过测量对比使用逍遥散前后的抑郁大鼠血清中NE、5-HT、肾上腺素（AD）、DA含量，表明了逍遥散的作用点可能主要体现在5-HT、NE能神经系统方面，在进一步研究中发现逍遥散可能通过调控5-HT1A/5-HT2A受体核酸和蛋白表达水平，从而纠正5-HT神经功能紊乱。后者10相较于前者9的研究层次更加深入，相关的机制证明也更加具体明确。DA和人的情欲、感觉有关，它可以传递兴奋及开心的信息，是奖赏通路最主要的神经递质11，主要通过位于神经元突触后膜的DA受体和突触前膜的DAT调节其分泌，受体DRD1可以增强神经元的兴奋性，而受体DRD2则与之相反12。梁媛等13的研究结果显示，逍遥散从对大鼠行为学改变如提高大鼠的性欲和食欲，到下调伏核脑区的DRD1和DAT表达水平、上调DRD2表达水平这两方面，充分comprehensive orientation and high safety in the treatment of depression.However，there is insufficient high-quality literature on clinical observation of Xiaoyao Powder，and a lack of multi-center and multi-sample studies.At the same time，there is a lack of disease syndromes with TCM characteristics in laboratory research.Finally，we can start from network pharmacology to observe the mechanisms of action and interrelationships of specific components.Keywords：Xiaoyao Powder（逍遥散）；depression；TCM theory；mechanism159 25 卷 辽宁中医药大学学报 证实了调节中枢神经系统中DA受体及其转运体的表达可能是逍遥散调节奖赏系统重要神经递质DA防治抑郁症核心症状如快感缺乏、兴趣丧失的作用途径之一。-氨基丁酸（GABA）在中枢神经系统中作为一种主要的抑制性神经递质，介导了40%以上的抑制性神经传导，参与了脑循环生理活动。童萍14从GABA的转运体入手，首先证实了逍遥散主要是通过海马神经元PI3k/Akt/mTOR信号通路参与了抑郁症相关的蛋白表达和突触可塑性相关蛋白表达。其次证明了高浓度逍遥散与氢溴酸西酞普兰效果一致，可改善抑郁症肝郁脾虚证小鼠模型的表观行为，同时能够影响与抑郁症相关的蛋白变化，并且证实-氨基丁酸转运体2基因相关的SLC6A13mRNA是肝郁脾虚的特征性指标。2.2 抗氧化应激抑郁症常伴随氧化应激状态，即表现为氧化还原失调、活性氧（ROS）水平升高和DNA的氧化损伤。信号通路PI3K-AKT作为调控氧化应激反应的重要通路，不仅可以参与抗氧化蛋白Nrf2和其胞浆蛋白伴侣分子Keap1结合的二聚体解离进入细胞核内，同时还可以调控一些抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD）、血红素氧合酶1（HO-1）、醌氧化还原酶NADH1（NQO1）等。因此在氧化应激发生中占有重要地位。在罗杰等15前期研究时发现，逍遥散连续给药30 d能有效提高嗅球摘除大鼠血清与皮质部位谷胱甘肽水平，增加SOD、过氧化氢酶（CAT）水平，降低一氧化氮酶、丙二醛（MDA）水平，改善海马DG区、CA3区以及皮质部位的活性氧水平，提示逍遥散可能通过增加机体还原性物质及相关酶的活力，增强机体对活性氧自由基的清除，降低氧化损伤，从而发挥抗抑郁作用。付劭静等16的研究也进一步证实了逍遥散确实可以通过对氧化应激产物的调节来改善抑郁行为这一观点。罗杰等17小组后期继续对具体信号通路的研究中发现连续灌胃逍遥散30 d的嗅球摘除大鼠皮质或海马部位PI3K蛋白、p-AKT/AKT比值及AKT磷酸化水平升高，提示其能激活PI3K-AKT信号通路。同时，嗅球摘除大鼠的Nrf2R的mRNA表达水平及蛋白表达呈上调趋势，提示Nrf2-Keap1信号亦被激活，且与之相对应的下游抗氧化蛋白的mRNA或蛋白表达水平均上调。综上所述，逍遥散能通过激活PI3K-AKT-Nrf2/BDNF信号通路，上调抗氧化酶的表达和脑源性神经营养因子的水平，从而改善嗅球摘除诱导的大鼠抑郁样行为。存在于神经系统中的同工酶氧化氮合酶（NOS）可以利用氧生成一氧化氮（NO）和L-瓜氨酸，NO在中枢神经系统中起着调节神经传递、神经保护和神经毒性的作用。而NOS中包括神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）3种。在抑郁模型组大鼠中可以检测到海马组织内nNOS和iNOS的含量表达升高，而eNOS表达则明显降低。nNOS和iNOS的升高可能导致NO的合成过高，可在局部直接损伤海马神经元组织；另一方面eNOS表达降低则会导致对血管内皮保护作用减弱，影响海马血管通透性。逍遥散可以通过调节这3种酶的含量表达来发挥抗氧化作用，最后改善大鼠的抑郁行为18。2.3 促进神经元损伤后的修复及再生抑郁症会导致海马体神经元细胞的凋亡或死亡，引起海马体结构和功能的改变。神经营养因子（NT）是神经生长因子（NGF）家族的成员之一，它作为一类能促进神经细胞生长、发育和分化的多肽或蛋白质，凭借其促进神经元损伤后的修复及轴突再生，调节突触可塑性和神经递质等的功能来参与抑郁症的治疗。酪氨酸蛋白激酶B（TrKB）作为受体与脑源性神经营养因子BDNF的亲和力较高，两者结合后启动细胞内信号转导途径，继而发挥促进神经再生的功能。韩海洋等19设计的实验结果表明，逍遥散高剂量组较模型组大鼠海马体中可见与之相关的大量阳性神经元颗粒。由此说明，逍遥散能通过上调大鼠海马BDNF及TrKB的表达而达到改善大鼠抑郁症状。罗杰等17人根据PI3K-AKT信号通路可以参与调控BDNF-TrkB的表达进而开展实验研究，结果提示BDNF蛋白表达水平显著上调，证实逍遥散能通过激活PI3K-AKT-Nrf2信号通路上调BDNF的水平，从而达到抗抑郁的作用。抑郁症患者脑内病变主要涉及星形胶质细胞（AST）形态、功能、可塑性的改变。与之相关的转化生长因子-1（TGF-1）是正常上皮细胞和星形胶质细胞增殖的强抑制剂。而碱性成纤维生长因子（bFGF）则主要是促进AST肥大和增生，是一种重要的促星形胶质细胞活化因子。这两者同属于神经生长因子，都对星状胶质细胞具有或促进或抑制的调控作用。刘燕等20则直接从bFGF/TGF-1入手，探寻逍遥散治疗抑郁症的机制。实验结果显示经逍遥散治疗后bFGF表达显著升高，小鼠TGF-1蛋白OD值和阳性细胞数显著降低。说明逍遥散可通过调控AST抑制剂TGF-1和促活化剂bFGF而发挥治疗抑郁症的作用。2.4 降低炎症细胞因子，抗炎症反应炎症细胞因子是指参与炎症反应的各种细胞因子，起主要作用的是肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）等。既往临床和实验研究21-22发现，慢性应激抑郁症患者和慢性不可预知模型小鼠血清与脑脊液中IL-1、IL-6等促炎细胞因子水平均有升高。刘玥芸等23研究初步探讨了逍遥散对抑郁大鼠的炎性细胞因子的影响，与模型组比较，逍遥散组大鼠胸腺指数降低，血清DA水平升高，IL-6水平下降（P0.05）。证明了逍遥散对慢性轻度不可预见应激引起的大鼠免疫功能紊乱有较好的调节作用，并可增加血清DA水平，降低炎性细胞因子，以此来发挥抗抑郁的作用。石博宇等24人的研究与此类似且相互印证，但后者增加了对于5-HT的检测，这两项研究均增加了对神经递质与炎症反应之间变化联系的研究。但是这两项研究的中炎症反应所触发的具体机制尚不明确，仍需要进一步探讨。海马小胶质细胞（MG）与炎症反应及炎症因子的产生也存在十分密切的关系。在母婴分离模型中160 辽宁中医药大学学报 25 卷可以观察到小鼠的小胶质细胞被激活，促使产生了大量的炎症细胞因子，而炎症细胞因子的增多反之进一步加重了小胶质细胞激活的程度，最终导致抑郁程度的加重25。佘楷杰等26从该思路入手，继续深入探讨炎症细胞因子与抑郁症之间的深层次关系。激活后的海马中的糖皮质激素受体（GR）可以通过抑制核转录因子-B（NF-B）/激活蛋白-1（AP-1）信号通路，从而抑制小胶质细胞分泌炎症细胞因子，逍遥散则可以从抑制小胶质细胞激活、增强GR受体的表达这两方面改善焦虑和抑郁样行为和程度。单楠等27研究则更加深入，通过使用超微透射电镜、免疫荧光染色及蛋白免疫印迹法3种方法对双侧颈总动脉狭窄（BCAS）/慢性束缚应激（CRS）小鼠进行检测，证实髓鞘损伤可能是BCAS/CRS抑郁行为的重要机制，髓鞘破坏后产生的髓鞘碎片刺激炎症反应和抑制神经修复。而MG极化激活M2吞噬型可以清除这一碎片。但是MG的转化受髓样细胞表达的激发受体2（TREM2）调控，当TREM2过量表达时才会增加缺血性卒中小鼠MG吞噬活性，抑制TNF-、IL-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）并增加IL-10的产生。而使用逍遥散治疗后可明显增加BCAS/CRS小鼠腹侧海马区（vHIP）中TREM2表达，增加M2表型的标记蛋白Arg1及其分泌的抗炎因子IL-4、IL-10表达，减少M1型的标记蛋白iNOS以及促炎因子IL-1、TNF-水平。证实逍遥散通过上调TREM2表达，调节MG向M2表型转化，增加其吞噬及抗炎能力，减轻局部炎症反应，促进髓鞘再生。2.5 抑制神经细胞凋亡细胞为了更好适应外部条件而选择程序性死亡即为细胞凋亡，但是异常的情况导致细胞的凋亡则会对神经的发育、生长及功能的执行产生重大的影响。从神经元细胞凋亡相关的蛋白及通路入手，根据miR-29b可以抑制BH3家族蛋白的翻译，从而防止凋亡刺激下的神经细胞死亡的这一特点，观察逍遥散及主要成分芍药苷对抑郁症的具体作用机制，得出了miR-29b在慢性不可预知温和应激法（CUMS）模型中存在基因水平表达下调，且逍遥散和芍药苷通过上调miR-29b的表达来发挥神经保护作用，并且通过体外实验表明芍药苷在该机制作用中发挥重要作用28。另有研究从逍遥散的有效成分入手，主要选取了正丁醇部位及乙酸乙酯部位，研究其通过抑制过度激活的GF-1R/PI3K/Akt 通路，减少凋亡蛋白cleaved Caspase3表达，从而表现出神经保护作用29-30。2.6 微生物-肠-脑轴理论现代研究中对脑肠轴进行了大量研究，并从中医西医两方面进行解读，“脑”的调节可以理解为调节脑血管相关疾病及情志障碍；对“肠”的调节可以理解为调节与消化相关的脏腑功能。而肠道微生物群及代谢物可通过神经、免疫或内分泌等途径影响大脑的活动31。脑肠的作用机制可能分为肠道屏障、血脑屏障和微生物到大脑的信号传导这三方面32。以往的临床及实验研究33-34均可以证实抑郁症的发生与肠道菌群的丰度有关。逍遥散可以通过调节肠道菌群的丰度，如拟杆菌、变形杆菌、放线菌、厚壁菌等来改善小鼠抑郁状态，减轻抑郁程度34-35。张兆洲等36研究则聚焦于肠道菌群的代谢产物，通过实验、筛选和统计学计算后发现逍遥散可以通过上调LysoPE（15：0/0：0）、DL-Phenylalanine、2-Hydroxyphenethylamine、PE（16：0/0：0）和Oleamide来缓解小鼠的抑郁行为。抑郁症患者多会出现食欲不振，甚至厌食。梁媛等37-38从食欲调节因子及相关受体角度的影响，可以看作是逍遥散基于脑肠轴对干预应激性抑郁内在机制的探讨。王一旭等39基于下丘脑弓状核瘦素（leptin）-瘦素受体（ob-R）及下游摄食核团与慢性心理应激模型大鼠摄食量变化具有一定相关性的这一基础，设计通过leptin-ob-R/JAK2/STAT3这一信号通路具体探讨逍遥散如何发挥调节食欲和能量代谢的作用。实验结果显示逍遥散组大鼠出现体质量增长、食欲上升，下丘脑ARC的ob-R、JAK2、STAT3蛋白和mRNA表达降低，直接证实了该假设。另有对慢性不可预测的轻度应激大鼠结肠形态及肠道通透性影响的研究，使用超微电子显微镜对结肠形态观察，同时使用组织免疫组化染色、蛋白质印迹法、PCR分析等多种方法进行检测对比，证实了逍遥散不仅能够明显改善抑郁症的症状，也可以改善抑郁导致的结肠黏膜超微结构形态和肠上皮细胞紧密连接蛋白表达变化40。脑肠肽中的P物质（SP）和血管活性肠肽（VIP）分布于胃肠道和脑组织，共同对胃肠功能和神经功能起作用。研究表明SP增多可能会使正常人产生抑郁症相关的情绪及症状表现，同时发现实验室研究中的抑郁大鼠脑垂体、血浆和结肠中VIP含量会降低。最终结果表明逍遥散可下调抑郁模型大鼠下丘脑、结肠中SP的含量，上调VIP的含量。综上所述可证明逍遥散可以通过调节SP、VIP的含量发挥作用，也侧面证实了SP和VIP可能是脑肠互动发生功能障碍的原因之一41。3小结与展望逍遥散作为常用的经典方剂，疗效显著，不良反应小，具有悠久的临床应用历史。郁证主要由于气机不畅、情志不舒所致，各位医家抓住了疏肝解郁的关键治法，同时总结多年的临床经验与体会，遵循“动、和、平”的人体内环境的运行特点，气血同调，注重气、痰、火三者共治，根据病人的具体特点，辨证施治，以逍遥散为主方，化裁使用，有机地将临床和理论相结合，为郁证及逍遥散理论注入了时代的特点。科研工作者则聚焦于逍遥散治疗抑郁症的具体机制，从神经递质、氧化应激、神经生长因子、炎症细胞因子、神经细胞凋亡相关蛋白和微生物-肠-脑轴等多个方面进行实验研究，从分子到通路，从宏观到微观，多角度多层面进行分析证明逍遥散确实可以发挥抗抑郁的作用。但是目前在对逍遥散治疗抑郁症的相关研究中仍存在一定的不足。首先是缺少高质量的临床研究，纳入病例数量较少，中医疗效评价指标较少且缺乏统一规范的标准。其次关于实验研究，逍遥散现阶段的研究方向是比较多样的，但是设计实验时未考虑实验动物的性别、年龄等相关因素，而且抑郁动物模型多从西医角度出发，缺少中医思维的表达，所161 25 卷 辽宁中医药大学学报 以无法特别区分逍遥散与其他复方研究时的差别。而且具体关于逍遥散基于脑肠轴对抑郁症的相关研究中，关于血脑屏障和肠道微生物对大脑的影响的研究也比较少见且表浅，只是初步证明了脑肠之间存在联系42，但是无法确定具体是逍遥散的哪种成分通过何种机制对肠道通透性等相关改变的影响。同时，由于中医药的“整体”特性，方剂中通过君臣佐使配伍共同发挥祛邪扶正的作用。据此可以尝试从网络药理学43入手，探讨逍遥散中各种有效成分如何通过不同机制及其之间的相互联系发挥抗抑郁作用。从具体成分的小切口入手，再相互之间联系总结，不仅可以充分阐明逍遥散具体作用机制，而且还可以对未来抑郁症治疗新方法的发现和创新提供启发和帮助，在将来的实验设计可以向这些方面靠拢。参考文献 1 KNIG H，KNIG H H，KONNOPKA A.The excess costs of depression：a systematic review and meta-analysis J .Epidemiol Psychiatr Sci，2019，29：e30.2 World Health Organization.Depression and other common mental disorders：global health estimates M .Geneva：World Health Organization，2017.3 张莉莉，王蕾，周毅德，等.仝小林“慢病十态”之调态方略简析 J .中医杂志，2021，62(11 )：934-942.4 李亚慧，赵红霞，高蕊.中医郁证病名解析 J .中国中医基础医学杂志2020，26(4 )：430-432.5 张社峰.国医大师张磊运用逍遥散经验拾萃 J .新中医，2021，5(38 )：34-38.6 潘凯婷，王亚丽.王亚丽教授辨治郁证经验总结 J .亚太传统医药，2018，14(1 )：131-132.7 陈佳飞，邵琼琰，陈丽琼，等.张永华治疗郁证经验 J .浙江中西医结合杂志，2018，28(12 )：990-991.8 汪艳.吴炳忠.丹栀逍遥散治疗郁证经验 J .实用中医内科杂志，2012，26(12 )：11-12.9 贾广成，郑兴宇，周玉枝，等.逍遥散对CUMS模型大鼠行为学及血浆内单胺类神经递质的影响 J .中国实验方剂学杂志，2011，17(6 )：136-140.10 何敏，刘金伟，龚锡平，等.逍遥散对嗅球摘除抑郁模型大鼠的抗抑郁作用机制研究 J .中药药理与临床，2014，30(5 )：14-17.11 侯璐璐，周仁来.奖赏进程失调在情绪障碍产生中的作用 J .中国临床心理学杂志，2019，27(5 )：878-882.12 SEDAGHAT K，YOUSEFIAN Z，VAFAEI A A，et al.Mesolimbic dopamine system and its modulation by vitamin D in a chronic mild stress model of depression in the rat J .Behav Brain Res，2019，356：156-169.13 梁媛，张欢润，岳广欣，等.逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁模型大鼠伏核脑区多巴胺及其受体、转运体的调节作用 J .中华中医药杂志，2021，36(10 )：6132-6136.14 童萍.基于GAT-2探讨抑郁症肝郁脾虚证及逍遥散干预机制 D .扬州：扬州大学，2021.15 罗杰，刘小波，吕红君，等.逍遥散对抑郁大鼠的行为学及抗氧化作用的影响 J .中成药，2019，41(12 )：2869-2875.16 付劭静，周延华，卑红喆，等.逍遥散对卒中后抑郁大鼠的治疗机制研究 J .广州中医药大学学报，2022，39(5 )：1135-1142.17 罗杰，方洋，曾九僧，等.基于PI3K-AKT-Nrf2/BDNF通路研究逍遥散抗抑郁作用的机制 J .中药药理与临床，2019，35(6 )：2-6.18 许亚辉，吴佳佳，严志祎，等.逍遥散对慢性应激抑郁大鼠海马一氧化氮合酶表达的影响 J .中华中医药杂志，2019，34(12 )：5679-5683.19 韩海洋，彭淑芹，徐向东.逍遥散对抑郁模型大鼠海马中枢神经递质含量及BDNF和TrkB表达的影响 J .长春中医药大学学报，2015；31(5 )：893-896.20 刘燕，吴耀松，杨铁柱，等.基于胶质细胞增值调控因子bFGF/TGF-1探讨逍遥散治疗抑郁症的机制 J .世界科学技术-中医药现代化，2020，22(9 )：3288-3293.21 陶希，刘佳，邓景贵，等.低频重复经颅磁刺激对卒中后抑郁的远期疗效及血5-羟色胺表达的影响 J .中华物理医学与康复杂志，2014，36(6 )：416-420.22 万小敏，周蓉，黄昕彤，等.逍遥散对慢性不可预知温和应激肝郁脾虚型抑郁症大鼠海马区IL-6、TNF-影响 J .辽宁中医药大学学报，2020，22(2 )：47-51.23 刘玥芸，高静静，赵歆，等.逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁大鼠性行为及炎性细胞因子的影响 J .国际中医中药杂志，2019，41(11 )：1208-1212.24 石博宇，罗杰，饶志粒等.逍遥散对LPS诱导的抑郁样大鼠的干预作用及机制研究 J .中药药理与临床，2018，34(6 )：3-7.25 DE BOSSCHER K，VANDEN BERGHE W，HAEGEMAN G.Mechanisms of anti-inflammatory action and of immunosuppression by glucocorticoids：negative interference of activated glucocorticoidreceptor with transcription factors J .J Neuroimmunol，2000，109(1 )：16-22.26 佘楷杰，高静静，巩子汉，等.母婴分离/束缚应激模型小鼠海马小胶质细胞变化及温阳解郁方的调节作用 J .中国实验方剂学杂志，2021，27(18 )：49-57.27 单楠，谭子虎，杨冰，等.逍遥散促进小胶质细胞极化改善血管性痴呆伴抑郁小鼠髓鞘再生及抑郁表型 J .中国实验方剂学杂志，2021，27(19 )：19-27.28 侯雅静.基于miR-29b抑制海马神经元凋亡探究逍遥散及芍药苷抗抑郁作用机制 D .北京：北京中医药大学，2021.29 纪雅菲，芮翊馨，方洋，等.逍遥散正丁醇部位基于IGF-1R/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用 J .中国实验方剂学杂志，2021，27(14 )：1-11.30 胡靖文，谢志强，方洋，等.逍遥散乙酸乙酯部位对LPS致抑郁样模型小鼠影响的实验研究 J .中药药理与临床，2022，38(2 )：37-43.31 HATTORI N，YAMASHIRO Y.The Gut-Brain Axis J .Ann Nutr Metab，2021，77(2 )：1-3.32 徐春悦，李宝玲.基于中西医维度对脑肠轴的探讨 J .中医研究，2021，34(4 )：6-9.33 AIZAWA E，TSUJI H，ASAHARA T，et al.Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder J .Affect Disord，2016，202：254-257.34 LIU X，LV M，WANG Y，et al.Anti-depressive effects of Xiaoyaosan，Shugan and Jianpi herbal treatments：Role on the gut microbiome of CUMS rats.J .Phytomedicine，2021，87：153581.35 ZHU H Z，LIANG Y D，MA Q Y，et al.Xiaoyaosan improves depressive like behavior in rats with chronic immobilization stress through modulation of the gut microbiota J .Biomed Pharmacother，2019，112：108621.36 张兆洲，邵诗芸，贾茹，等.逍遥散对慢性束缚应激大肠癌裸鼠肠道菌群代谢产物的影响 J .中华中医药杂志，2022，37(3 )：1740-1743.37 梁媛，岳利峰，张欢润，等.慢性轻度不可预见应激模型大鼠下丘脑食欲调节因子的变化及逍遥散的作用研究 J .北京中医药大学学报，2021，44(5 )：428-435.38 梁媛，高静静，刘玥芸，等.逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁大鼠行为学及食欲调节因子的影响 J .中国中医基础医学杂志，2019，25(11 )：1541-1543，1561.39 王一旭，李媛媛，张碧涛，等.逍遥散对慢性不可预知温和应激大鼠