高等药物化学---软药设计课程.pptx

软药设计SOFT DRUG DESIGN概 述评价一个药物的两个方面：药效，毒性药效/毒性的关系n治疗指数：nLD50：致死中量，ED50：LD50，ED50nThe ED50(Effective Dose 50)is the amount of material required to produce a specified effect in 50%of an animal population.n明确LD50，ED50数值大小与其特性之间的关系药物毒性的产生药物毒性的产生n药物的毒性（T）应包括：药物本身的固有毒性（Ti）；n活性代谢物的毒性n不同类型代谢物n反应活性中间体硬药n不为酶所分解的药物n硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药的概念n根据药物的代谢机理，想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，断下的碎片无毒或几乎没有毒性软药，硬药，前药n软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。n硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用 软类似物的设计n软类似物（SOFT ANALOG）是一类已知活性的药物设计，或者是生物活性化合物的结构类似物，但分子中有一个特别易代谢的部分，一般以易于水解为好，以便一步代谢失活。软类似物的设计 软药设计的基本原则n整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似n易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的n易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径软类似物的设计n通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率n代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性n代谢过程不产生高度反应活性的中间体软类似物的设计n 软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂开始的n一些阳离子表面活性剂对微生物有效，但毒性大软类似物的设计软类似物的设计软类似物的设计软类似物的设计软类似物的设计nLD50=4110mg/kg，（103mg/kg）软季胺盐型抗胆碱能药物软季胺盐型抗胆碱能药物软季胺盐型抗胆碱能药物软季胺盐型抗胆碱能药物 定量构效关系表明：软抗胆碱药物的活性在结构上需要一个位阻大的酸部分软季胺盐型抗胆碱能药物软季胺盐型抗胆碱能药物活化的软化合物的设计n在设计时以已知的无毒无活性的化合物为先导化合物，n在分子中引入一些必要的基团予以活化n在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物。活化的软化合物-N-氯胺抗微生物药物活化的软化合物-N-氯胺抗微生物药物n碳上无氢原子的酰胺或氨基酸的N-氯代化合物具有较低的产氯势能,较稳定活化的软化合物-N-氯胺抗微生物药物n由无毒的氨基酸或氨基醇酯衍生物的软氯胺化产物才有应用价值活化的软化合物-软烷化剂n烷化剂：活化的软化合物-软烷化剂n通常在脂肪酸或芳香酸的醇部分碳原子上引入卤原子可得到软烷化剂活化的软化合物-软烷化剂活化的软化合物-软烷化剂活性代谢物的设计活性代谢物的设计活性代谢物的设计丁呋洛尔的代谢产物R1R2CH2CH3 H 丁呋洛尔CH（OH）-CH3 H-COCH3 HCH2CH3 OH 无活性代谢物的设计n以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物n将这种代谢物进行修饰，获得有活性代谢物的类似物n经一步代谢生成无活性的代谢物n对活化阶段的分子进行修饰，控制其转运，代谢等无活性代谢物的设计无活性代谢物的设计无活性代谢物的设计n氢化可的松被分步氧化成酮醛，酮酸和CORTENIC ACID，其中后两种是无毒的。n根据无活性代谢物的方法和设计思路，设计相关化合物无活性代谢物的设计无活性代谢物的设计无活性代谢物的设计