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最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案

25
2020年4月19日
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╳╳╳╳公司

最终灭菌小容量注射剂配滤系统
清洁验证方案

编 码：

方案制定： 日期：
方案审核： 日期：
方 案
方案
方案批准： 日期：

目 录

一、概述
二、目的
三、验证小组及职责
四、验证依据
五、仪器仪表校验
六、验证内容、方法与判断标准
七、偏差汇总
八、结果分析与评价
九、再验证

一、概述
本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按 GMP要求建设的，线上各设备已按GMP要求验证完毕，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证报告。
配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备，在无菌生产工艺中，配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响，因此，在生产中更换品种时必须进行设备的清洁、灭菌。
该生产线当前生产主要品种是╳╳注射液和╳╳╳╳注射液，均为╳╳生化药品，能够溶于热水，因而根据此性质确定主要以纯化水和注射用水清洗、流通纯蒸汽消毒的清洁消毒方法。

二、验证目的
由于在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分的药液残留，如清洁消毒不彻底，在更换品种时易造成交叉污染，因此，制定有效的、可行的清洁灭菌方法，并对其进行验证，是保证药品生产质量、防止或尽可能降低交叉污染的有效措施，也是生产过程管理的主要组成部分之一。
本验证方案，主要是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后，对改造后的配滤系统按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洁、灭菌，能够从设备及管道内表面除去原、辅料、清洁剂、微生物、冲洗水中残留的异物等，以保证下一生产品种的安全性 。

三、验证小组及职责
清洁验证小组由质量部、生产部相关人员组成，各部门人员职责如下：
质量部
负责监督设备清洁按照规程进行、清洁后取样及检测
生产部
负责生产结束后按照规程对设备进行清洁。

四、验证依据
文件名称
存放处
是否符合规定
《药品生产质量管理规范》（ 修订）

□是□否
《药品GMP指南》（无菌药品）

□是□否
确认与验证管理规程

□是□否
取样规程

□是□否
最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程

□是□否
筒式过滤系统使用规程

□是□否
PH-3C型PH计使用、维护规程

□是□否
SEVEN MULTI电导测定仪使用、维护规程

□是□否
岛津UV-2450型紫外分光光度计使用、维护规程

□是□否
中国药典（ ）

□是□否
检查确认人： 确认日期：

五、仪器仪表校验
名称
规格型号
生产厂家
检定部门
结果
PH计
PHS-3C
上海精密科学仪器有限公司

电导率仪
Seven Multi
瑞士梅特勒-托利多

培养箱
303-6
上海沪南科学仪器联营厂

紫外分光光度计
UV-2450
日本岛津

检查确认人： 确认日期：

六、验证内容、方法与判定标准
1、首次在线清洗效果确认：
称取2g核黄素粉，加注射用水搅拌均匀，定容至1000ml，配制成浓度为2‰的核黄素，用喷雾器均匀喷洒在配料罐、贮罐及2个收料罐内表面及罐盖，确保罐体内部各个部位全部喷到。静置20分钟后，按照清洗规程进行在线清洗，清洗完毕后程序自动停止运行。使用手持紫外灯照射，波长为365nm，观察罐内有无核黄素残留，如罐内存在黄绿色荧光则说明有核黄素残留。并记录有荧光的区域。
核黄素配制记录
序号
配制日期
核黄素质量（g）
配制体积（ml）
操作人
1

验证记录：
观察部位
目测核黄素残留位置
（荧光区域）
结论
配料罐

贮罐

收料罐1

收料罐2

清洗人： 日期：
复核人： 日期：

2、清洗效果确认：
2.1清洗方法：
按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。收料罐内料液灌封完成后，即可对配滤系统进行清洗灭菌，0.45um、0.22um筒式滤器拆下单独处理，再用快装管道将整个系统连接起来。确认配料罐与储料罐之间的管道阀门关闭，罐内压力为零。打开注射用水阀门放水400000ml，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配料罐与储料罐之间的管道阀门，将水用压缩空气压至贮料罐（压力控制在0.1Mpa），打开循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放。水排干后，关闭管道阀门，排空压力，用1% NaOH溶液进行清洗，方法如下：
打开注射用水阀门放水400000ml，加入4000g NaOH，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配料罐与储料罐之间的管道阀门，将碱液用压缩空气压至贮料罐（压力控制在0.1Mpa），打开循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放。碱液排干后，用注射用水清洗至中性。
液位计清洗：配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗间，先用注射用水将液位管冲洗干净，再用0.1M NaOH溶液(每日生产结束)/1 % NaOH溶液（每周生产结束）将液位管内外进行清洗，最后用注射用水冲洗至中性，安装至配料罐上同罐体一起纯蒸汽灭菌。
设备外表面先用纯化水擦洗一次，之后用消毒剂（75%乙醇溶液或4%过氧化氢溶液）擦拭一遍，晾干；消毒剂需每月更换使用。
2.2最终淋洗水取样点及取样方法：配料罐、贮罐、收料罐取样口及配滤系统排水管口。
用干燥洁净的三角瓶量取150ml最终淋洗水，取样，送检PH、电导率；用洁净的管制瓶取样50ml，送检可见异物；另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取200ml最终淋洗水，送检微生物限度；用已除细菌内毒素的三角瓶量取100ml最终淋洗水，送检细菌内毒素。
考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位，╳╳注射液活性残留及微生物限度设置以下取样点：①收料罐1、收料罐2内壁 ②配料罐投料口 ③配料罐盖内侧 ④贮罐盖口 ⑤贮罐盖内侧。

2.3配滤系统清洗后检测结果：
序号
验证内容
验 证 要 求
检查结果
1
配料罐
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

2
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

3
电导率符合注射用水标准

4
贮罐
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

5
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

6
电导率符合注射用水标准

7
收料罐1
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

8
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

9
电导率符合注射用水标准

10
收料罐2
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

11
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

12
电导率符合注射用水标准

13
系统排水口最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

14
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

15
电导率符合注射用水标准

检查人： 日期：
复核人： 日期：

2.2配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样：

验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

系统排水口最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

接触碟取样
收料罐1内壁-1
表面微生物≤25CFU/皿

收料罐1内壁-2

收料罐2内壁-1

收料罐2内壁-2

配料罐投料口

配料罐盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

3、在线灭菌确认
3.1灭菌方法确认
3.1.1灭菌方法：按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌。同时打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出，不得堵塞管道。经过对收料罐排水阀门的控制，观察收料罐排水管道处的温度达到121℃， 配料罐内压力在0.11-0.12Mpa，贮罐0.09-0.1Mpa，保温40分钟，然后关闭进气阀，将罐内蒸汽排空，关闭排水阀和循环泵，冷却后备用。
灭菌温度达到121℃时，每10分钟记录数据，要求40分钟内保持温度在121℃，压力控制在规定范围内。
3.1.2配滤系统灭菌记录：
配料罐
时间
温度
压力
贮罐
时间
温度
压力

收料罐
1

收料罐2

操作人： 复核人： 日期：

3.2取样方法：灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共1000ml，全检。
3.2.1选取以下位置①收料罐1内壁（2块）、 ②收料罐2内壁（2块）、 ③配料罐投料口（1块）、 ④配料罐顶盖内侧（1块）、⑤贮罐盖口（1块）、⑥贮罐盖内侧（1块），经过接触碟法取样测定微生物限度。
3.2.2判定标准：
在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养后微生物应符合规定。
3.2.3检测结果
3.2.3.1配滤系统灭菌后干燥情况
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐
透过视镜，目测罐内是否有水迹

贮罐

收料罐1

收料罐2

检查人： 日期：
复核人： 日期：

3.2.3.2配料系统灭菌后冷凝水
验证内容
验 证 要 求
检查结果
全项
符合注射用水标准
□符合规定
□不符合规定
检查人： 日期：
复核人： 日期：

3.2.3.3灭菌后配料系统接触碟培养
验证内容
验 证 要 求
检查结果
接触碟取样
收料罐1内壁—1
表面微生物≤10cfu/皿

收料罐1内壁—2

收料罐2内壁—1

收料罐2内壁—2

配料罐投料口

配料罐顶盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

4、同步生产在线清洗确认
4.1验证品种选择
我公司该生产线的共线品种有：╳╳╳╳注射液和╳╳注射液。
本方案拟选取配滤系统改造后，恢复生产的前3批品种╳╳注射液，进行生产后的清洁方法确认，以验证该配料系统的清洁方法切实有效，能够避免不同产品发生混淆的可能。
4.2 清洁方法
最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程
筒式过滤系统使用规程
╳╳注射液生产结束2小时后，按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。
4.3配滤系统清洗后检测结果：
4.3.1取样方法：
最终淋洗水取样点：配料罐取样口及配滤系统排水管口。
用干燥洁净的三角瓶量取700ml最终淋洗水，取样，送检可见异物、PH、电导率及残留量；另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取200ml最终淋洗水，送检微生物限度；用已除细菌内毒素的三角瓶量取100ml最终淋洗水，送检细菌内毒素。
考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位，╳╳注射液活性残留及微生物限度设置以下取样点：①收料罐1内壁（2块） ②收料罐2内壁（2块）③配料罐投料口（1块） ④配料罐罐盖内侧（1块）⑤贮罐盖口（1块） ⑥贮罐盖内侧（1块）。
4.3.2检测标准：
样品： 批号╳╳注射液生产后清洗淋洗水
序号
验证内容
验 证 要 求
检查结果
1
配料罐
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

2
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

3
电导率符合注射用水标准

4
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

5
系统排水口最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

6
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

7
电导率符合注射用水标准

8
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： 批号╳╳注射液生产后清洗淋洗水
序号
验证内容
验 证 要 求
检查结果
1
配料罐
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

2
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

3
电导率符合注射用水标准

4
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

5
系统排水口最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

6
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

7
电导率符合注射用水标准

8
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： 批号╳╳注射液生产后清洗淋洗水
序号
验证内容
验 证 要 求
检查结果
1
配料罐
最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

2
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

3
电导率符合注射用水标准

4
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

5
系统排水口最终淋洗水
目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。

6
最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.0

7
电导率符合注射用水标准

8
最终淋洗水中的╳╳含量不得检出

检查人： 日期：
复核人： 日期：

4.3.3微生物标准
样品： （批号）╳╳注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

系统排水口最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

接触碟取样
收料罐内壁-1
表面微生物≤25CFU/皿

收料罐内壁-2

配料罐投料口

配料罐盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

系统排水口最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

接触碟取样
收料罐内壁-1
表面微生物≤25CFU/皿

收料罐内壁-2

配料罐投料口

配料罐盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

系统排水口最终淋洗水
微生物量≤10CFU/100ml

细菌内毒素≤0.25EU/ml

接触碟取样
收料罐内壁-1
表面微生物≤25CFU/皿

收料罐内壁-2

配料罐投料口

配料罐盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

5、同步生产在线灭菌确认
5.1灭菌方法确认
5.1.1灭菌方法：按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌。同时打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出，不得堵塞管道。经过对收料罐排水阀门的控制，观察收料罐排水管道处的温度达到121℃， 配料罐内压力在0.11-0.12Mpa，贮罐0.09-0.1Mpa，保温40分钟，然后关闭进气阀，将罐内蒸汽排空，关闭排水阀和循环泵，冷却后备用。
灭菌温度达到121℃时，每10分钟记录数据，要求40分钟内保持温度在121℃，压力控制在规定范围内。

（批号）╳╳注射液生产后配滤系统灭菌记录
时间
温度
压力
时间
温度
压力

操作人： 复核人： 日期：

（批号）╳╳注射液生产后配滤系统灭菌记录
时间
温度
压力
时间
温度
压力

操作人： 复核人： 日期：

（批号）╳╳注射液生产后配滤系统灭菌记录
时间
温度
压力
时间
温度
压力

操作人： 复核人： 日期：

5.2取样方法：灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水1000ml，全检。
5.2.1选取以下位置①收料罐内壁（2块）、②配料罐投料口（1块）、③配料罐顶盖内侧（1块）、④贮罐盖口（1块）、⑤贮罐盖内侧（1块），经过接触碟法取样测定微生物限度。
5.2.2判定标准：
在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养后微生物应符合规定。
5.2.3检测结果
5.2.3.1配滤系统灭菌后干燥情况
样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐
透过视镜，目测罐内是否有水迹

贮罐

收料罐

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐
透过视镜，目测罐内是否有水迹

贮罐

收料罐

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后
验证内容
验 证 要 求
检查结果
配料罐
透过视镜，目测罐内是否有水迹

贮罐

收料罐

检查人： 日期：
复核人： 日期：

5.2.3.2配料系统灭菌后冷凝水
样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌冷凝水
验证内容
验 证 要 求
检查结果
全项
符合注射用水标准

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌冷凝水
验证内容
验 证 要 求
检查结果
全项
符合注射用水标准

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌冷凝水
验证内容
验 证 要 求
检查结果
全项
符合注射用水标准

检查人： 日期：
复核人： 日期：

5.2.3.3配料系统接触碟培养
样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
接触碟取样
收料罐内壁—1
表面微生物≤10cfu/皿

收料罐内壁—2

配料罐投料口

配料罐顶盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
接触碟取样
收料罐内壁—1
表面微生物≤10cfu/皿

收料罐内壁—2

配料罐投料口

配料罐顶盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

样品： （批号）╳╳注射液配滤系统灭菌后接触碟取样
验证内容
验 证 要 求
检查结果
接触碟取样
收料罐内壁—1
表面微生物≤10cfu/皿

收料罐内壁—2

配料罐投料口

配料罐顶盖内侧

贮罐盖口

贮罐盖内侧

检查人： 日期：
复核人： 日期：

七、偏差汇总
本验证方案实施过程中发生的偏差，必须进行偏差调查并编制偏差调查报告。
序号
偏差情况
原因分析

确认人： 确认日期：

八、结果分析与评价
1、结果分析
从三批验证数据看，配滤系统按规定的程序进行清洗灭菌后，无论是水样的澄明度、PH值、微生物、细菌内毒素，还是水样中的主药残留量均符合标准规定；由此确定配滤系统生产结束2小时后清洁、灭菌程序是可行的。
2、配滤系统清洁效果确认评价和建议
本清洗灭菌验证结果符合要求，清洗灭菌程序能保证配料系统的清洗灭菌效果符合GMP生产要求，在更换批次或换品种后不会产生交叉污染；生产结束2小时后清洁灭菌程序适用。
评价人： 日期：

九、再验证
经过对配滤系统清洁方法的验证，考察设备清洁及灭菌方法的可靠性，分析设备技术性能产生偏差的原因。
本项目验证在设备重大改动或清洁消毒规程有重大修改时需及时进行再验证，一般情况每三年进行再验证1次。