dayin一氧化氮与心血管疾病.pptx
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1、NONO合成和释放的影响因素合成和释放的影响因素引起引起NONO合成和释放的刺激主要有两种:合成和释放的刺激主要有两种:化学性刺激(如化学性刺激(如AchAch、缓激肽等);、缓激肽等);机械性刺激(如血管张力、剪应力、机械性刺激(如血管张力、剪应力、ECEC变形及血液脉冲流动等):变形及血液脉冲流动等):剪应力加大可激活位于剪应力加大可激活位于ECEC表面的机械性感受器,使表面的机械性感受器,使NOSNOS活性增强。活性增强。*NONO及及NONO前体可以反馈性抑制主动脉前体可以反馈性抑制主动脉ECEC中的中的NOSNOS,而不影响,而不影响NONO对对VSMVSM的的直接舒张作用直接舒张作
2、用 NONO弥散进入弥散进入VSMVSM细胞内,通过与鸟苷酸环化酶细胞内,通过与鸟苷酸环化酶(GCGC)中血红素卟啉环中中血红素卟啉环中的的FeFe2+2+结合,将卟啉环中的结合,将卟啉环中的FeFe2+2+拉出表面,引起拉出表面,引起GCGC构型发生改变而激构型发生改变而激活,从而使三磷酸鸟苷(活,从而使三磷酸鸟苷(GTPGTP)转变为环磷酸鸟苷()转变为环磷酸鸟苷(cGMPcGMP),导致细),导致细胞内胞内cGMPcGMP水平升高。水平升高。cGMPcGMP水平升高水平升高 调节离子通道调节离子通道 依赖于依赖于cGMPcGMP的蛋白激酶的蛋白激酶 激活激活cGMPcGMP的磷酸二酯酶的
3、磷酸二酯酶 抑制抑制cGMPcGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶NONO作用机制作用机制第1页/共23页NONO的细胞毒性的细胞毒性病理状态下,病理状态下,NO短暂升高,短暂升高,一方面,它对人一方面,它对人体可起到有益作用(抗菌、抗寄生虫、抗病毒体可起到有益作用(抗菌、抗寄生虫、抗病毒或杀伤肿瘤);另一方面,不加控制的高水平或杀伤肿瘤);另一方面,不加控制的高水平NONO则对人体有害:则对人体有害:ONOO-+与一些酶的铁与一些酶的铁-硫中心结合,影响线粒体电子硫中心结合,影响线粒体电子传递、柠檬酸循环和传递、柠檬酸循环和DNA合成。合成。第2页/共23页NOSNOS分类及分布分类及分布应用蛋白
4、质生化和分子克隆技术已分离出至少应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少3种独立的种独立的NOS基因,并以组成或克隆的先后顺序基因,并以组成或克隆的先后顺序命名为:命名为:神经型(神经型(ncNOS)或称)或称I型型NOS:脑、平滑肌、脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等巨噬细胞型(巨噬细胞型(iNOS)又称免疫型或)又称免疫型或II型型NOS:巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞胞、内皮细胞以及心肌细胞内皮型(内皮型(ecNOS)或)或III型型NOS:血管内皮细血管内皮细胞胞第3页/共2
5、3页NOSNOS在细胞内存在形式在细胞内存在形式NOSNOS是一种含铁的单胺氧化酶,根据对是一种含铁的单胺氧化酶,根据对CaCa2+2+的依赖的依赖性,在细胞内的存在形式分为:性,在细胞内的存在形式分为:结构型结构型NOSNOS(cNOS)(cNOS):活性受活性受CaCa2+2+和和CaMCaM浓度的调浓度的调控;主要分布于控;主要分布于血管内皮细胞、血小板,神经血管内皮细胞、血小板,神经组织中次之。组织中次之。诱导型诱导型NOS(iNOS)NOS(iNOS):活性与活性与CaCa2+2+浓度无关,但浓度无关,但需要脂多糖(需要脂多糖(LPSLPS)和细胞因子如和细胞因子如IL-1IL-1和
6、和IFN-IFN-激活后才能表达。也可被激活后才能表达。也可被塞米松、皮质类固醇、塞米松、皮质类固醇、雌激素、生长转化因子、雌激素、生长转化因子、IL-4IL-4、IL-8IL-8及及IL-10IL-10所抑制。所抑制。第4页/共23页NOSNOS抑制剂研究进展抑制剂研究进展 左旋精氨酸左旋精氨酸(L-arg)类似物类似物:如:如L-NMA,L-NCPA,L-NAA,L-NAHA,L-NAME,L-NMME等都是等都是NOS的竞争的竞争性抑制剂。性抑制剂。其中其中L-NAMEL-NAME和和L-NAAL-NAA是是iNOSiNOS的选择性抑制剂,对白介的选择性抑制剂,对白介素素-1(IL-1)
7、-1(IL-1)和肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子-(TNF-)-(TNF-)诱导产诱导产生的心肌收缩能力衰退具有明显的保护作用。生的心肌收缩能力衰退具有明显的保护作用。第5页/共23页糖皮质激素糖皮质激素:能抑制各种细胞中由内毒素或细胞因子能抑制各种细胞中由内毒素或细胞因子诱导的诱导的NOSNOS的活性,包括内皮细胞、血管的活性,包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肝细胞等。肝细胞等。能显著地抑制心肌梗塞中能显著地抑制心肌梗塞中iNOSiNOS的表达和的表达和转录,降低心肌细胞中转录,降低心肌细胞中cGMPcGMP水平,降低水平,降低过量过量NON
8、O对心肌细胞的毒性作用,对心肌对心肌细胞的毒性作用,对心肌的收缩功能起代偿作用。的收缩功能起代偿作用。对对cNOScNOS无抑制作用。无抑制作用。第6页/共23页氨基胍氨基胍(aminoguanidine)(aminoguanidine)是一种是一种iNOSiNOS的选择性抑制剂,抑制作的选择性抑制剂,抑制作用大于精氨酸类似物,用大于精氨酸类似物,它对它对iNOSiNOS的抑制作用明显大于的抑制作用明显大于c cNOSNOS。它能明显延缓内毒素休克引起的循环衰它能明显延缓内毒素休克引起的循环衰竭,改善内毒素血症中老鼠的成活率;竭,改善内毒素血症中老鼠的成活率;通过抑制通过抑制iNOSiNOS的
9、活性,使的活性,使NONO的合成减少,的合成减少,抑制内毒素血症引起的血压下降和对去抑制内毒素血症引起的血压下降和对去甲肾上腺素的血管低反应性甲肾上腺素的血管低反应性 第7页/共23页异硫脲类似物异硫脲类似物(被硫替代的):如(被硫替代的):如 硫硫-甲基异硫脲甲基异硫脲(SMT)SMT)、硫、硫-氨乙基异硫脲氨乙基异硫脲(SAETU)、硫、硫-乙基异硫脲乙基异硫脲(SETU)、硫、硫-异异丙基异硫脲丙基异硫脲(SIPTU)都是都是NOSNOS抑制剂。抑制剂。前两者是前两者是iNOSiNOS的强大抑制剂。抑制作用明的强大抑制剂。抑制作用明显显 L-NMAL-NMA,但对血管内皮细胞,但对血管内
10、皮细胞NOSNOS的抑制的抑制作用作用 L-NMA L-NMA 显著地改善急性心肌梗塞后的左室功能,显著地改善急性心肌梗塞后的左室功能,增加心肌的血流供应。增加心肌的血流供应。第8页/共23页其它其它NOSNOS抑制剂抑制剂 双氢吡啶拮抗剂双氢吡啶拮抗剂和钙通道激动剂和钙通道激动剂(BYk8644)(BYk8644)是是一种非钙依赖性一种非钙依赖性NOSNOS抑制剂。能抑制内毒素诱抑制剂。能抑制内毒素诱导巨噬细胞产生导巨噬细胞产生NOSNOS。钙拮抗剂硝苯吡啶同样。钙拮抗剂硝苯吡啶同样能够抑制体内和体外非钙依赖性能够抑制体内和体外非钙依赖性NOSNOS的活性的活性。转移生长因子转移生长因子-2
11、-2剂量依赖性地抑制白介素剂量依赖性地抑制白介素-11和和TNF-TNF-刺激刺激GCGC的形成和的形成和NOSNOS的诱导。的诱导。亚甲蓝亚甲蓝,一种,一种GCGC抑制剂,它同样抑制抑制剂,它同样抑制NOSNOS的活的活性,改善脓毒性休克的血流动力学。性,改善脓毒性休克的血流动力学。环胞霉素环胞霉素,一种免疫抑制剂,可有效地抑制,一种免疫抑制剂,可有效地抑制iNOSiNOS基因和基因和iNOSiNOS酶活性。酶活性。第9页/共23页3 3、一氧化氮(、一氧化氮(NONO)大量研究表明,大量研究表明,NONO在脑缺血或缺血再灌注损在脑缺血或缺血再灌注损伤中有伤中有神经保护神经保护和和神经毒神经
12、毒两种倾向。两种倾向。少量的少量的NONO激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶(guanylate(guanylate cyclasecyclase,GC)GC)cGMP cGMP 调节脑血流量和调节脑血流量和促进神经细胞的生长发育;促进神经细胞的生长发育;过量的过量的NO NO 细胞损伤。当突触前膜受刺激释细胞损伤。当突触前膜受刺激释放放Glu Glu 激活突触后膜上的激活突触后膜上的NMDANMDA受体受体 CaCa2+2+内内流流激活一氧化氮合酶激活一氧化氮合酶产生过量的产生过量的NO NO 细胞毒性。细胞毒性。第10页/共23页1 1、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)GABAGA
13、BA在神经组织中的形成是通过突触中的在神经组织中的形成是通过突触中的谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶的的脱羧作用而产生的脱羧作用而产生的,其降解是其降解是氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶催化实现的。催化实现的。作用机制:作用机制:使细胞膜对使细胞膜对ClCl-的通透性的通透性突触后神经元放突触后神经元放电速率电速率神经元活动神经元活动。史嘉伟等在研究史嘉伟等在研究GABAGABA对血管平滑肌的作用时发现:对血管平滑肌的作用时发现:5-HT 5-HT可可使血管收缩;而使血管收缩;而GABAGABA可使收缩的血管舒张可使收缩的血管舒张,此作用对脑血此作用对脑血管较外周血管明显管较外周血管明显,可能与受体的密度
14、有关。可能与受体的密度有关。第11页/共23页(一)(一)GABAGABA受体受体根据受体对激动剂及拮抗剂的敏感性根据受体对激动剂及拮抗剂的敏感性,可将可将GABA GABA 受体主要受体主要分为分为A A、B B、C C 三个亚型。三个亚型。GABAGABA与与GABAAGABAA受体结合受体结合,引起突触后膜引起突触后膜ClCl-通道启开通道启开,产生产生IPSP,IPSP,抑制神经元放电。抑制神经元放电。其突触后抑制效应可被其突触后抑制效应可被荷包牡丹碱荷包牡丹碱(Bicuculline,Bic)(Bicuculline,Bic)特特异地阻断。异地阻断。GABABGABAB受体对受体对B
15、icBic不敏感不敏感,但可与但可与GABAGABA和苯氯丁氨酸发生高亲和苯氯丁氨酸发生高亲和性地结合和性地结合,通过激动位于膜上的通过激动位于膜上的G G蛋白蛋白,抑制抑制CaCa2+2+内流内流,在在突触前突触前抑制其他兴奋性神经递质的释放而产生抑制效应。抑制其他兴奋性神经递质的释放而产生抑制效应。因此因此GABAGABA与与A A、B B受体都可结合受体都可结合,而苯氯丁氨酸是而苯氯丁氨酸是B B受体的激受体的激动剂。动剂。第12页/共23页(二)(二)GABAGABA的心血管作用的心血管作用1 1、降血压作用、降血压作用 主要通过以下几个方面降低血压:主要通过以下几个方面降低血压:肾功
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