h型高血压的药物基因组学研究进展徐希平.pptx

徐希平徐希平美国伊利诺伊大学公共卫生学院美国伊利诺伊大学公共卫生学院深圳大学生物医药研究所深圳大学生物医药研究所20102010年年7 7月月3131日日H型高血压的药物基因组学型高血压的药物基因组学研究进展研究进展内容提要内容提要H型高血压对于我国脑卒中预防策略改进的重大意义型高血压对于我国脑卒中预防策略改进的重大意义个体化医学研究进展个体化医学研究进展MTHFR与脑卒中风险预测与脑卒中风险预测MTHFR，同型半胱氨酸，同型半胱氨酸(Hcy)与脑卒中发生风险与脑卒中发生风险降低降低Hcy，预防脑卒中的个体化医学证据，预防脑卒中的个体化医学证据控制控制H型高血压是防治我国脑卒中高发的科学策略型高血压是防治我国脑卒中高发的科学策略Challenge of Rising U.S.Health ExpendituresBiomedical Research Must Deliver8%10%12%14%16%18%20%201520122009200620032000199719941991198819851982National Health Expenditures as a Percent of GDP1980ActualProjectedSource:http:/new.cms.hhs.gov/NationalHealthExpendData/downloads/nheprojections2004-2014.pdfPercent of U.S.GDP$4.1trillionNOTES:Estimates are age-adjusted.Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System.Chartbook Health,United States,2008冠心病和脑卒中的死亡率趋势及冠心病和脑卒中的死亡率趋势及中美比较中美比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China有效控制有效控制“H型型”高血压高血压-预防卒中新思路预防卒中新思路胡大一，徐希平胡大一，徐希平(中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血压患伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为者定义为”H型型”高血压。高血压。Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine(Hcy)levels,are defined as H-type hypertension.我国高血压患者我国高血压患者75%伴有伴有HCY增高增高叶酸缺乏率：叶酸缺乏率：60%91%63%75%中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618中国南方人群平均血浆中国南方人群平均血浆叶酸水平为叶酸水平为8.9 nmol/L8.9 nmol/L；北方人群平均血浆叶酸水北方人群平均血浆叶酸水平为平为6.1 nmol/L6.1 nmol/L，定义低于定义低于11 nmol/L11 nmol/L为低为低叶酸水平叶酸水平2 2，中国人群低叶，中国人群低叶酸率估计至少在酸率估计至少在60%60%以上。以上。提示叶酸缺乏可能是我国提示叶酸缺乏可能是我国人群普遍存在的健康问题。人群普遍存在的健康问题。作为对比，美国人群叶作为对比，美国人群叶酸水平为酸水平为27.0 nmol/L27.0 nmol/L，缺，缺乏率为乏率为0.6%0.6%3 3。北京大学学报2004，36(2):210-14；Ann Intern Med.1999 7;131:331-9；Am J Clin Nutr 2007;86:71827.疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因?环境环境?药物不良反应药物不良反应药物基因组学药物基因组学We wouldnt think of buying shoes in a single size我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？那为什么我们就满足于千人一方呢？Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal variable warfarin dose response对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异Needslow-doseNeedshigh-doseSlowP450metabolizersVariants at these two genes account for 60%of variability in therapeutic dose两个基因的变异贡献于华法两个基因的变异贡献于华法林治疗剂量差异的林治疗剂量差异的60%60%Prospective trials now underway前瞻性临床试验仍在进行前瞻性临床试验仍在进行FDA has added information about genetics to label药品将贴上遗传学信息标签药品将贴上遗传学信息标签Rieder,M.et al.NEJM 352:2285-2293,2005CysticfibrosisAdultonsetdiabetesAIDS所有疾病都有遗传的成分同型半胱氨酸代谢通路MTHFRVB25,10甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸Betaine同型半胱氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸MTR5甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸VB12VB6SAMSAHBHMTDimethylglycineMTHFRMTHFRMTHFRMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代是同型半胱氨酸通路中一重要代是同型半胱氨酸通路中一重要代是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶谢酶，该酶该酶活性的改活性的改活性的改活性的改变变能能能能显显著性影响体著性影响体著性影响体著性影响体内同型半胱氨酸的水平；内同型半胱氨酸的水平；内同型半胱氨酸的水平；内同型半胱氨酸的水平；MTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677T位点的位点的位点的位点的遗传变遗传变异属于常染色体异属于常染色体异属于常染色体异属于常染色体隐隐性突性突性突性突变变，带带有有有有677TT677TT677TT677TT基因型个体，基因型个体，基因型个体，基因型个体，特特特特别别在叶酸缺乏在叶酸缺乏在叶酸缺乏在叶酸缺乏时时，呈，呈，呈，呈现现异常高的同型半胱氨酸水平异常高的同型半胱氨酸水平异常高的同型半胱氨酸水平异常高的同型半胱氨酸水平C677TD919GCCCTTT中国高血压患者中国高血压患者MTHFRMTHFR基因基因C677T TTC677T TT型分布型分布（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我我国国高高血血压压病病人人M MT TH HF FR R基基因因C C6 67 77 7T T T TT T型型频频率率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者我国六大城市高血压患者TTTT基因型约占四分之一基因型约占四分之一24.550.425.1核酸核糖体细胞碱基对MTHFRMTHFR研究在病因学的证据科学性上研究在病因学的证据科学性上和随机临床试验类似和随机临床试验类似TTTT和和CCCC基因型之间血浆基因型之间血浆HcyHcy水平的差异完全由随水平的差异完全由随机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异MTHFR C677T MTHFR C677T 基因型基因型与同型半胱氨酸（与同型半胱氨酸（HcyHcy）水平）水平P=0.000P=0.000Huo et al.2009(paper under review)高血压患者高血压患者TTTT基因型基因型HcyHcy水平约比水平约比CC/CTCC/CT基因型高一倍基因型高一倍Lancet 2005;365:22432荟萃分析表明：荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中基因型与脑卒中发生显著正相关发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)我国研究荟萃分析同样表明：我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 MTHFRMTHFR基因型、血浆基因型、血浆HcyHcy水平与水平与脑卒中风险的剂量反应图脑卒中风险的剂量反应图BMJ 2006;333;1114-1117中间水平：中间水平：HcyHcy每增加每增加3 3 mol/l-卒中风险增加卒中风险增加33%33%（95%CI95%CI：-25%-25%-119%119%）高水平：高水平：HcyHcy每增加每增加3 3 mol/l-卒中风险增加卒中风险增加36%36%（95%CI95%CI：16%-64%)16%-64%)或者：或者：HcyHcy每增加每增加3.13.1 mol/l-卒中风险增加卒中风险增加37%37%研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度危险度降低危险度降低缺血性心脏病缺血性心脏病MTHFR4612193前瞻性研究前瞻性研究*163144深部静脉血栓深部静脉血栓MTHFR2634390.75(0.62to0.92)脑卒中脑卒中MTHFR71217前瞻性研究前瞻性研究*867625%(8%to38%)24%(15%to33%)16%(11%to20%)0.84(0.80to0.89)0.76(0.67to0.85)同型半胱氨酸降低同型半胱氨酸降低3mol/LBMJ,2002,325:1202-1206多项大型流行病学研究荟萃分析：HcyHcy降低降低3 3mol/Lmol/L，脑卒中风险降低，脑卒中风险降低24%(95%CI:15%-24%(95%CI:15%-33%)33%)谷物中叶酸强化研究谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大美国、加拿大1998年开始年开始无叶酸强化但其他条件相当的无叶酸强化但其他条件相当的国家国家/地区作为对照地区作为对照英格英格兰、威、威尔士士美国卒中死亡率美国卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降0.3；1999 2002年年每年下降每年下降2.9加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率1990 1997年年每年下降每年下降1.0；1999 2002年年每年下降每年下降5.4英格兰和威尔士卒中死亡率变英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显化不明显结论：叶酸强化降低结论：叶酸强化降低Hcy，降，降低脑卒中死亡低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Lancet 2007;369:1876-82试验流行病学研究验证了观察流行病学结果试验流行病学研究验证了观察流行病学结果叶酸降叶酸降HcyHcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果幅度可预测其对脑卒中的预防效果 流行病学研究流行病学研究荟萃分析萃分析结果果HcyHcy降低降低降低降低3mol/l3mol/l，脑脑卒中卒中卒中卒中风险风险降低降低降低降低24%24%美国美国/加拿大食物强化叶酸研究加拿大食物强化叶酸研究非叶酸非叶酸强化人群化人群临床床试验荟萃分析萃分析5项研究，研究，11,337名名实验对象象Hcy下降下降3.3 mol/l，预测脑卒中下降卒中下降26%，实际下降下降25%种族种族/性性别男性白人男性白人女性白人女性白人男性黑人男性黑人女性黑人女性黑人预测改善改善值9.0%10.9%12.8%8.4%JAMA.2002;288:2015-2022.NEnglJMed2006;354.Circulation.2006;113:1335-1343实际改善改善值11.3%7.4%15.0%9.0%Endpoint/Statins use*Events/Total SubjectsRR95%CIP-valueTreatmentControlCVD Overall s2-s122878/132522600/115670.970.90-1.060.45 3 trials with the lowest use of statinss2.s7,s9605/3186664/32040.860.72-1.040.13 5 trials with the highest use of statins s4-s6,s11,s122217/98851863/81891.040.98-1.090.21Stroke Overall S1,S4-S9,S11,S12497/14493525/128240.830.70-0.980.03 3 trials with the lowest use of statins s1,s7,s9141/4571200/45840.710.57-0.880.001 5 trials with the highest use of statins s4-s6,s11,s12355/9885323/81890.970.84-1.130.72Table 1.Risk Estimates of CVD and stroke for Folic Acid Intervention vs.Control In Pooled and Stratified Analysis by Factors in Populations with no Folic Acid Fortification(Paper under review)降压降压+降低降低Hcy是预防卒中的最佳策略是预防卒中的最佳策略不同危险因素对不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419H H型高血压药物基因组学研究型高血压药物基因组学研究一、探索研究一、探索研究研究对象：高血压病人；研究对象：高血压病人；随机分组：患者随机分为随机分组：患者随机分为3 3组（依那普组（依那普利组，依那普利叶酸片利组，依那普利叶酸片10.410.4组，依那普组，依那普利叶酸片利叶酸片10.810.8组）组）降压和降压和/或降低或降低HcyHcy作为主要疗效指标作为主要疗效指标采用采用MTHFR C677TMTHFR C677T基因型作为分层变量基因型作为分层变量Huo et al.2010(paper under review)依那普利叶酸片依那普利叶酸片(10/0.8)(10/0.8)降低降低HcyHcy水平水平较单用依那普利增加用依那普利增加3.13.1 mol/lmol/l，预计降降低低脑卒中卒中发生生风险增加增加25%25%3318例受例受试者，者，治治疗组：每日叶酸：每日叶酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他其他维生素多种金属生素多种金属元素元素对照照组：安慰：安慰剂随随访 6年年Am J Epidemiol.1996;143:658我国林县我国林县RCT研究结果研究结果37%治治疗组脑血管疾病死亡减少血管疾病死亡减少37%37%；95%CI95%CI：+7%-63%+7%-63%MTHFRMTHFR基因组研究：基因组研究：HcyHcy每增加每增加3 3 mol/l-卒中风险增加卒中风险增加36%36%（95%CI95%CI：16%-64%)16%-64%)BMJ 2006;333;1114-1117HcyHcy每增加每增加3.13.1 mol/l-卒中风险增加卒中风险增加37%37%依那普利叶酸片降低Hcy的疗效在TT基因型病人最高，杂合型次之，CC野生型最差 降低降低HcyHcy疗效的个体化差异疗效的个体化差异P=0.21P=0.000Huo et al.2010(paper under review)降压或者降降压或者降HcyHcy疗效的个体化差异疗效的个体化差异P=0.35P=0.006依那普利叶酸片疗效在纯合突变依那普利叶酸片疗效在纯合突变TTTT型病人显著优于野生型病人显著优于野生CCCC型病人型病人Huo et al.2010(paper under review)依那普利叶酸片依那普利叶酸片用于原发性高血压病人脑卒中预防的用于原发性高血压病人脑卒中预防的社区随机双盲对照临床研究社区随机双盲对照临床研究China Stroke Primary Prevention Trial(CSPPT)H H型高血压药物基因组学研究型高血压药物基因组学研究二、确认研究二、确认研究试验流程图试验流程图(样本量样本量:20,000高血压病人高血压病人)“0“0级级”预防预防(Preemption)(Preemption)心血管疾病心血管疾病最大限度提高健康水平，降低医疗负担最大限度提高健康水平，降低医疗负担21世纪医学发展趋势和上世纪的比较世纪医学发展趋势和上世纪的比较20th Century21th CenturyTreat diseasewhen symptoms appear andnormal function is lostIntervene before symptomsappear and preserve normalfunction for as long as possibleDid not understand themolecular and cellularevents that lead to diseaseUnderstanding preclinicalmolecular events and abilityto detect patients at riskExpensive in financial anddisability costsOrders of magnitudemore effective and safety更早期预防更早期预防更早期发现更早期发现更经济，有效，安全更经济，有效，安全谢谢！谢谢！