五高血压的基因研究与基因治疗进展.pptx
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1、高高 血血 压压 的的 基基 因因 研研 究究与与 基基 因因 治治 疗疗 进进 展展绿色包装与生物纳米技术实验室绿色包装与生物纳米技术实验室绿色包装与生物纳米技术实验室绿色包装与生物纳米技术实验室高血压是一种以体循环动脉收缩压高血压是一种以体循环动脉收缩压(SBPSBP)和(或)舒张压()和(或)舒张压(DBPDBP)升高为)升高为特征的临床综合征,它是目前临床最常特征的临床综合征,它是目前临床最常见、最重要的心血管疾病之一见、最重要的心血管疾病之一 。第一节第一节 高血压的基因研究高血压的基因研究血压及高血压血压及高血压血压的形成血压的形成n n血容量血容量血容量血容量n n血管张力血管张
2、力血管张力血管张力n n心输出量心输出量心输出量心输出量高血压的形成高血压的形成n n血容量过多血容量过多血容量过多血容量过多n n血管张力增加血管张力增加血管张力增加血管张力增加n n心输出量上升心输出量上升心输出量上升心输出量上升美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六次会议报告:六次会议报告:理想血压:理想血压:120/80mmHg120/80mmHg 正常血压:正常血压:130/85mmHg130/85mmHg 正常高限:正常高限:130130139/85139/8589mmHg89mmHg 高血压:高血压:140/90mmHg140/90mmHg
3、 (18.7/12.0kPa)(18.7/12.0kPa)高血压:高血压:1级:级:收缩压收缩压140-159 mmHg 或舒张压或舒张压90-99 mmHg 2级:级:收缩压收缩压160-179 mmHg 或舒张压或舒张压100-109 mmHg 3级:级:收缩压收缩压180 mmHg 或舒张压或舒张压110 mmHg高血压高血压原发原发:90%继发继发:10%:10%肾脏疾病、内分泌疾病肾脏疾病、内分泌疾病如如嗜铬细胞瘤等嗜铬细胞瘤等高高 血血 压压 的的 病病 因因(1 1)由于血压升高促成心肌细胞肥大)由于血压升高促成心肌细胞肥大心脏肥厚或扩大心脏肥厚或扩大瓣膜闭合不严瓣膜闭合不严血液
4、回流血液回流心力衰竭心力衰竭。2 2)由于血压升高)由于血压升高脑部血管缺血形成动脉硬化脑部血管缺血形成动脉硬化脑血脑血栓或脑出血栓或脑出血。(3 3)由于血压升高)由于血压升高肾小球压力升高肾小球压力升高肾小球萎缩肾小球萎缩肾肾动脉硬化缺血动脉硬化缺血肾功能衰竭。肾功能衰竭。(4 4)长期高血压或血压急骤增高)长期高血压或血压急骤增高视网膜渗血和出血视网膜渗血和出血 直接并发症直接并发症中枢中枢神经节神经节末梢递末梢递质释放质释放突触后突触后膜受体膜受体血管平滑肌血管平滑肌二、体液调节:肾素二、体液调节:肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾脏邻球肾脏邻球 肾素肾素 转化酶转化酶
5、 小动脉收缩小动脉收缩 旁旁 器器 血管紧血管紧 血管紧血管紧 血管紧血管紧 张素原张素原 张素张素 张素张素 醛固酮分醛固酮分泌泌水钠潴留水钠潴留可乐定可乐定-甲基多巴甲基多巴 莫索尼定莫索尼定美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛尔普萘洛尔 1哌唑嗪哌唑嗪 1 拉贝洛尔拉贝洛尔肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠硝苯地平硝苯地平米诺地尔米诺地尔-R-R阻断药阻断药ACEI(卡托普利卡托普利)氯沙坦氯沙坦利尿药利尿药(噻嗪类噻嗪类)一、神经调节:交感神经系统一、神经调节:交感神经系统对高血压形成密切关联的主要候选基因对高血压形成密切关联的主要候选基因一、肾素血管紧张素系统一、肾素血管紧张素系统
6、(Renin-Angiotensin System,RAS)肾素是一种蛋白分解酶肾素是一种蛋白分解酶,主要在肾内但也可在肾外组织合成主要在肾内但也可在肾外组织合成、储存和分泌、储存和分泌,它本身无生理活性它本身无生理活性,其作用在于激活由肝脏其作用在于激活由肝脏合成的血管紧张素原(合成的血管紧张素原(AGT),使其转化为血管紧张素使其转化为血管紧张素,并在血管紧张素转换酶并在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下水解形成血管紧张的作用下水解形成血管紧张素素(AT)。ACE还能裂解缓激肽还能裂解缓激肽(bradykinin,BK)等等,从而使从而使AT增增加加,使使BK等抗高血压物质失活而升高血压。
7、等抗高血压物质失活而升高血压。AT1和和AT2受体的功能受体的功能二、激肽释放酶二、激肽释放酶-激肽系统激肽系统 缓激肽是体内最强的血管舒张物质之一。缓激肽是体内最强的血管舒张物质之一。缓激肽通过与缓激肽缓激肽通过与缓激肽2 2受体结合受体结合可引起全可引起全身小动脉舒张,显著降低外周血管循环阻身小动脉舒张,显著降低外周血管循环阻力,血管通透性增强,从而引起血压下降。力,血管通透性增强,从而引起血压下降。缓激肽缓激肽2 2受体基因可能是原发性高血压等受体基因可能是原发性高血压等心血管疾病的致病候选基因之一。心血管疾病的致病候选基因之一。缓激肽缓激肽2 2受体基因启动子区域存在受体基因启动子区域
8、存在T-58CT-58C多态性,其多态性,其-58C-58C等位基因突变使受体数目等位基因突变使受体数目减少,血管的舒张能力降低,产生高血压。减少,血管的舒张能力降低,产生高血压。三、交感神经三、交感神经-肾上腺素系统肾上腺素系统交感神经引起血压升高的机制:交感神经引起血压升高的机制:作用于血管作用于血管受体,使小动脉收缩,增大外周阻力受体,使小动脉收缩,增大外周阻力通过兴奋心脏的通过兴奋心脏的受体使心脏收缩加强、加快,从受体使心脏收缩加强、加快,从而提高心输出量;而提高心输出量;直接或间接激活直接或间接激活RAS系统进而收缩血管和通过血管系统进而收缩血管和通过血管紧张素紧张素(angiote
9、nsin,Ang)促进醛固酮分泌,)促进醛固酮分泌,增加血容量增加血容量。2肾上腺素受体遗传多态性可能参与高血压的发病肾上腺素受体遗传多态性可能参与高血压的发病机制。机制。目前在目前在2肾上腺素受体基因的启动和编码区共报道肾上腺素受体基因的启动和编码区共报道了了17个单核苷酸多态性,其中个单核苷酸多态性,其中G16R多态性很常见。多态性很常见。四、四、G蛋白蛋白&信号传导系统信号传导系统 G蛋白信号调节因子可与多种心血管激素(蛋白信号调节因子可与多种心血管激素(如血管如血管紧张素和去甲肾上腺素)紧张素和去甲肾上腺素)偶连。偶连。G蛋白亚基编码基蛋白亚基编码基因多态性对心血管系统有明显影响。其中
10、因多态性对心血管系统有明显影响。其中G蛋白蛋白3亚基基因多态性被认为是研究心血管药物基因组学亚基基因多态性被认为是研究心血管药物基因组学最佳候选基因。最佳候选基因。文献报道,文献报道,G蛋白蛋白3亚基基因第亚基基因第10 外显子外显子825 位存在位存在CT 核苷酸转换,核苷酸转换,825T等位基等位基因与白种人高血压相关。因与白种人高血压相关。第二节第二节 高血压的基因治疗研究高血压的基因治疗研究一、基因治疗的概念一、基因治疗的概念 基因治疗指将正常和野生型的基因插入靶基因治疗指将正常和野生型的基因插入靶细胞的染色质基因组中细胞的染色质基因组中,以补充缺失基因以补充缺失基因或置换致病基因或置
11、换致病基因,从而产生新的表型的一从而产生新的表型的一种治疗方法。种治疗方法。基因治疗的临床应用基因治疗的临床应用19911991年,美国向一患先天性免疫缺陷病(遗传性腺年,美国向一患先天性免疫缺陷病(遗传性腺苷脱氨酶苷脱氨酶ADAADA基因缺陷)的基因缺陷)的4 4岁女孩体内导入重组的岁女孩体内导入重组的ADAADA基因,获得成功。基因,获得成功。19941994年,中国用导入人凝血因子年,中国用导入人凝血因子基因的方法成功基因的方法成功治疗了乙型血友病的患者。治疗了乙型血友病的患者。二、基因治疗的基本程序二、基因治疗的基本程序治疗性基因的选择治疗性基因的选择基因载体的选择基因载体的选择靶细胞
12、的选择靶细胞的选择基因转移基因转移外源基因表达的筛选外源基因表达的筛选 利用在体中的标记基因利用在体中的标记基因回输体内回输体内病毒载体病毒载体非病毒载体非病毒载体体细胞体细胞生殖细胞生殖细胞间接体内疗法间接体内疗法直接体内疗法直接体内疗法回体转移法在体直接转移法在体直接转移法三、基因治疗的基本策略三、基因治疗的基本策略(1)基因置换:是用有功能的正常基因置换基因置换:是用有功能的正常基因置换致病基因致病基因,达到彻底治愈。达到彻底治愈。(2)基因修正:将突变碱基序列修正基因修正:将突变碱基序列修正,正常序正常序列保留列保留,恢复其正常功能。恢复其正常功能。(3)基因修饰:是将目的基因导入缺陷
13、细胞基因修饰:是将目的基因导入缺陷细胞或其他细胞或其他细胞,目的基因的表达产物可修饰和目的基因的表达产物可修饰和改变缺陷细胞的功能或使原有功能加强。改变缺陷细胞的功能或使原有功能加强。(4)基因失活:就是运用反义技术特异封闭基因失活:就是运用反义技术特异封闭某些基因的表达某些基因的表达,以达到抑制某些有害基因以达到抑制某些有害基因的表达。的表达。原发性高血压发病涉及多个基因原发性高血压发病涉及多个基因,具体缺陷基因仍具体缺陷基因仍未彻底阐明未彻底阐明,现在还不能通过基因置换和基因修正现在还不能通过基因置换和基因修正来达到彻底治愈高血压的。来达到彻底治愈高血压的。目前的基因治疗还停留在使用基因修
14、饰和失活的目前的基因治疗还停留在使用基因修饰和失活的方法增强舒血管物质的表达及减少缩血管物质的方法增强舒血管物质的表达及减少缩血管物质的表达表达,以达到类似药物降压的效果。以达到类似药物降压的效果。高血压基因治疗的策略主要有两种高血压基因治疗的策略主要有两种:1)降低基因表达降低基因表达(knockdown):以能升高血压以能升高血压和加速心血管病理的基因为主和加速心血管病理的基因为主,特别是肾素特别是肾素血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS);2)诱导基因表达诱导基因表达(over-expression):以降低血以降低血压有关的基因为靶基因压有关的基因为靶基因,如心房利钠肽、内如心房利钠肽
15、、内皮型一氧化氮等。皮型一氧化氮等。四、高血压与缩血管基因的抑制四、高血压与缩血管基因的抑制(一)降低基因表达的反义技术(一)降低基因表达的反义技术 反义技术是根据靶基因结构特点设计反义反义技术是根据靶基因结构特点设计反义寡核苷酸寡核苷酸(antisenseoligonucleotide,ASODN)分子,分子,导入靶细胞或机体后与导入靶细胞或机体后与DNA或或mRNA分子分子杂合杂合,从而封闭或抑制特定基因的复制或转从而封闭或抑制特定基因的复制或转录,减少一些致高血压蛋白质的形成。录,减少一些致高血压蛋白质的形成。血管紧张素原血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)(angio
16、tensinogen,AGT)是是RAS RAS 系统中的系统中的重要成员之一重要成员之一,参与血管紧张素的形成和高血压的产生。参与血管紧张素的形成和高血压的产生。2011 2011 年年Kmiura Kmiura 等利用重组腺病毒作载体携带的等利用重组腺病毒作载体携带的AGTAGT基因基因的的ASODN,ASODN,试验中给予试验中给予5d5d龄的龄的(spontaneously(spontaneously hypertensive rats,SHR)hypertensive rats,SHR)大鼠一次心内注射该载体大鼠一次心内注射该载体,可延可延迟发生高血压迟发生高血压91d,91d,治疗
17、中收缩压可下降治疗中收缩压可下降23mmHg,23mmHg,且转染且转染后后ASODN ASODN 在肝、肾、心脏中稳定发挥作用在肝、肾、心脏中稳定发挥作用,明显降低肝脏明显降低肝脏中中AGTAGT水平水平,减轻左室心肌肥厚。减轻左室心肌肥厚。1.1.血管紧张素原反义基因疗法血管紧张素原反义基因疗法2.2.型血管紧张素型血管紧张素受体受体(AT R)基因反义基基因反义基因疗法因疗法 ATRATR和血管紧张素和血管紧张素结合结合,产生强大的缩血管效应产生强大的缩血管效应 Wang Wang等用反转录病毒携带等用反转录病毒携带AT1R-ASODNAT1R-ASODN转染细胞,在转染细胞,在体外及体
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