黄芪对内皮细胞保护功效.docx

黄芪对内皮细胞保护功效黄芪始载于神农本草经“：黄耆，味甘，微温，主痈疽，久败疮，排脓止痛，大风癞疾，五痣，鼠瘘，补虚，小儿百病。一名戴糁，生山谷。”本草纲目曾记载“黄芪可治一切气衰血虚之症”。中医认为其具有补气升阳、固表止汗、敛疮排脓、消肿生肌的功效，是中医补气的要药。现代药理研究表明，黄芪含有黄芪多糖、黄芪皂苷类、黄酮及黄酮类似物以及多种氨基酸、微量元素硒、铁、锌等，其他成分还包括香豆素、叶酸、苦味酸、胆碱、香菜碱、亚油酸、-谷甾醇等，具有多种生物活性，其药理作用甚广，除能增加机体免疫功能、增加细胞代谢、调节DNA复制及RNA和蛋白质的合成外，还有抗炎、抗氧化、强心、降压、辅助抗癌治疗的功能。1血管内皮细胞的形态学特征及生理功能血管内皮细胞是一层连续覆盖整个血管腔表面的扁平鳞状细胞。厚度约为1m。VEC可伸出细胞质突起到管腔内，以扩大VEC的表面积。研究发现人的VEC总面积约为350400m2，为血液和组织之间的物质交换提供了巨大的表面积1。血管内皮细胞不仅是循环血液与血管平滑肌细胞间的机械屏障，而且是人体最大、最重要的一种内分泌器官。由于他所具有的机械屏障作用，使它很容易受到体内外各种物理、化学因素的损伤；受损后的VEC功能尤其是内分泌功能必然失调，使其分泌的多种活性物质或与这些活性物质有关的其他物质之间的平衡被打破，从而导致心血管系统的功能障碍2。血管内皮细胞的生理功能包括：调节血管壁通透性。VEC通过其表面结构如离子屏障、黏附连接结构及内皮细胞的收缩性来调节血管壁通透性，从而控制血液中的可溶性物质如电解质、小分子物质及各种血浆大分子和血细胞成分如白细胞、红细胞等进入内皮下组织，起着选择性通透屏障作用3；维持出凝血功能平衡和血液流动状态。正常情况下，VEC表面光滑且带有负电荷，可以防止血细胞的聚集；其表层的硫酸肝素能有效抑制血小板聚集；它产生的一氧化氮和前列腺素的衍生物，特别是前列环素，不仅是强有力的扩血管物质，并且能有效抑制血小板的变形和聚集3；另外，VEC产生的促进凝血的因子如组织因子以及抗凝因子NO、肝素等，这两类作用相反的因子间能保持一个动态平衡，使血液不致发生凝固而形成血栓4；内分泌功能VEC能通过膜受体途径感知血流动力学变化和血液传递的信号，并在接受物理和化学刺激后，合成和分泌多种血管活性物质，主要有内皮依赖性收缩因子如内皮素、血管紧张素、血栓素A2等以及内皮依赖性舒张因子如NO、前列环素、缓激肽、内皮依赖性超极化因子等5；调节血管张力VEC通过它所产生的扩血管因子即内皮依赖性舒张因子和缩血管因子即内皮依赖性收缩因子实现对血管张力的调控。其中最主要的是内皮素及NO这对拮抗因子。生理情况下，VEC释放的舒-缩血管因子相互作用，处于动态平衡，从而维持正常的血管张力3。2黄芪对内皮细胞的保护作用黄芪促进血管新生作用阎维维等6进行了黄芪注射液保护血管内皮细胞的实验研究，通过冰浴加肾上腺素复制血瘀模型，检测血液循环内皮细胞数量和血液流变学变化，观察黄芪注射液的作用，结果血瘀大鼠的内皮细胞数量明显增加，全血比黏度增高，血液黏稠度增大，红细胞压积增大、红细胞变形能力下降、聚集能力增高，给予黄芪注射液能减少血瘀大鼠的内皮细胞数量，明显改变血瘀大鼠的血液流变学，结论表明黄芪注射液具有血管内皮保护作用。樊奥光等7通过对治疗性血管生成的研究，表明黄芪还可以通过扩张血管，降低区域血管阻力的作用而达到保护血管内皮细胞，改善微循环的作用，并且能够不同程度地促进血管内皮细胞游走与增生，提高内皮细胞表面整合素活性，具有较好地促进血管生成的作用。黄芪的溶栓作用王巧云等8进行了黄芪注射液对大鼠静脉血栓形成的影响的研究，参照文献9形成静脉血栓模型，分别给予不同剂量的黄芪注射液及等量生理盐水，结果发现大鼠静脉注射3个不同剂量黄芪注射液后，与生理盐水组相比，都能明显降低静脉血栓重量，提示药物在体内能对抗静脉血栓形成。其抗栓机制可能与抑制血小板等10因素有关。徐先祥等11-13进行了黄芪总皂苷抗实验性血栓形成的研究，大鼠经右颈总动脉注射后由ADP、凝血酶和肾上腺素组成的复合诱导剂后形成脑血栓，预先口服黄芪总皂苷的动物具有不同程度的抗血栓形成作用，其机制可能是通过保护血管内皮细胞、增强纤溶功能从而达到抑制血栓形成的目的。黄芪的抗炎作用急性冠心病时患者血管内皮炎症病灶中由于炎症细胞的直接或间接作用，引起血管内皮受损，使一氧化氮功能降低失活，NO很快被分解并释放，大量自由基引起血管痉挛，脂质代谢异常，导致动脉粥样硬化、心肌缺血、缺氧，而使心肌缺血事件发生14。黄芪对体内各种炎性细胞因子的表达具有良好的抑制作用，从而在各种炎症相关疾病以及纤维化进程中发挥重要治疗作用。杨沁等15进行了黄芪总苷的抗炎作用及其作用机制探索的研究，采用大鼠角叉菜胶气囊炎症模型，测定渗出液量、中性白细胞游出数、蛋白质、PGE2、IL-8、NO、PLA2含量以及O2-的生成量，结果发现AST40、80mgkg-1可使角叉菜胶诱导大鼠气囊炎症的渗出液量、中性白细胞游出数、蛋白质含量显著减少，降低渗出液及中性白细胞中PLA2活性，减少渗出液中IL-8含量及中性白细胞O2-的生成。AST也可明显减少渗出液中PGE2、NO的含量。结论表明AST的抗炎作用机理与其降低血管通透性和抑制白细胞游出、降低PL&活性、减少IL-8、PGE2、NO等炎症介质的产生与抑制氧自由基生成有关。肾脏疾病慢性迁延，在肾脏局部表现为肾脏固有细胞和浸润的炎症细胞通过多种炎症因子交互作用。牟娜等通过体外研究高糖刺激人肾脏间质成纤维细胞的实验表明，外源性肝细胞生长因子能抑制肾脏成纤维细胞表达TGF-1，无论是小剂量黄芪还是大剂量黄芪都可以通过促进HGFmRNA及其受体mRNA的表达抑制TGF-1，起到抗炎抗纤维化的作用16-17。对NO和氧自由基的作用NO是由内皮细胞合成的具有舒张血管、松驰血管平滑肌、抑制内皮细胞增殖、抑制血小板聚集黏附的作用18。冠心病患者存在NO合成酶缺陷，NO生成或释放减少，NO活性降低这是内皮细胞受损的机理之一。陈治奎等通过黄芪对自发性高血压大鼠动脉压力反射敏感性的影响的研究中发现黄芪提取液对血管平滑肌细胞具有诱导NO合酶产生、刺激NO生成的作用19。活性氧也是导致VEC损伤的一个重要因素。活性氧即氧自由基主要包括超氧自由基、羟自由基、氢过氧化物自由基、过氧化氢和单氧原子。活性氧包括内源性和外源性氧化性物质，但内源性氧化物质更有意义。内源性氧化物质是在机体代谢过程中产生的，在多种病理条件下，如炎症反应、缺血再灌注损伤等都可以导致氧自由基的大量产生；加之，此时机体对自由基清除能力降低，打破机体氧化-抗氧化能力的平衡，使血液中活性氧含量增加，形成氧化应激状态。同时，活化的VEC也可以产生大量活性氧，成为氧自由基的重要来源2。黄芪的主要成分黄芪总皂苷、总黄酮、总多糖均有抗自由基损伤作用，能减少自由基的产生，并促进其清除。黄芪抗过氧化作用自由基损伤是肾组织细胞受损的机理之一，黄芪具有肯定的抗自由基作用。体外实验显示，黄芪提取成分对此有良好的清除作用，其中黄芪总黄酮的作用最佳。石勇等20通过黄芪多糖对动脉粥样硬化内皮细胞的保护作用探讨黄芪多糖抗动脉粥样硬化内皮细胞损伤的作用，并以卡托普利做标准对照，结果提示黄芪多糖可明显降低血清中总胆固醇、三酰甘油、丙二醛和内皮缩血管肽的含量，从而减轻内皮缩血管肽对血管的损伤作用；同时升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及总抗氧化活力，应用黄芪多糖家兔光镜下可见腹主动脉内膜表面基本光滑，内皮细胞形态基本完好，提示其具有较好的对抗氧化损伤和保护血管内皮细胞的功能。调节内皮素与一氧化氮的平衡以肾脏为例：ET与NO之间动态平衡紊乱对肾脏局部血流动力学异常起着关键的作用，与糖尿病肾病的发生、发展有关。糖尿病患者24h尿内皮素排泄量显著高于正常人，反映了DN是肾脏合成和分泌ET增多。研究证实，黄芪可以降低胰岛素依赖型糖尿病患者尿内皮素水平。推测黄芪是通过扩张血管、改善血小板功能、改善微循环和抗缺氧等作用使内皮细胞受损功能恢复，减少分泌ET，进而改善肾脏局部血流动力学异常21。DN患者血浆ET水平也显著高于健康人，黄芪亦能显著降低DN患者血浆ET22。对血管内皮细胞因子的作用NO、血管性假血友病因子、ET-1等均视为血管内皮功能的标志物，vWF升高反应了血管内皮细胞受损状况，它是冠心病形成发展的一个危险因素，降钙基因相关肽可恢复因急性缺血缺氧而导致的细胞内钙浓度降低，冠心病时在患者血中明显下降。已证实通过黄芪注射液的治疗能明显改善冠心病患者血中NO、降钙基因相关肽vWF和ET-1浓度23-24，促进血管内皮细胞修复，降低血管张力，从而改善冠状动脉供血。对免疫系统的调节作用一般认为，免疫机制是肾小球病的始发机制，在此基础上炎症介质的参与，最后导致肾小球损伤和产生临床症状。人类肾小球肾炎免疫学发病机制已得到广泛认可。黄芪多糖不仅能作用于多种免疫活性细胞，促进细胞因子的分泌和正常机体的抗体产生，还可以对免疫抑制剂造成的免疫低下有明显的保护作用，是具有双向调节作用的免疫抑制剂。黄芪皂苷的免疫功能则表现在对T淋巴细胞功能的影响。它可使活化小鼠T淋巴细胞内游离钙增加，使Ca2+内流的驱动力增强，而Ca2+作为信息分子，在促进淋巴细胞的增殖分化、IL-2的产生等方面发挥着重要作用25-26。这些都对治疗肾脏疾病尤其有利。3结语中医学认为人体是一个有机整体，不仅从整体观出发探讨人与外在环境的统一，也强调人体自身的整体性，构成人体的脏腑组织器官均是整体的一部分，因此在诊断和治疗疾病时注意从整体活动中去分析和研究局部病变的实质。血管是人体运送养分的通道，布散全身，无处不至。故血管性疾病的发生必将给机体带来巨大影响，正如本文所描述，内皮细胞损伤，可累及到心、脑、肾等多种人体重要组织器官。黄芪不仅可以恢复受损内皮细胞功能，亦可以通过免疫调节等多种途经改善血管内环境，故黄芪是一味应用广泛、极具潜力的中药。对黄芪的研究，无论从体外研究还是体内研究，亦或从分子角度、细胞角度等方面研究，均取得了十足进展。目前对黄芪的主要成分如多糖类、皂苷等的研究也相当深入，但由于黄芪成分的多样性，应更深入地开展黄芪的基础研究及临床研究，以进一步了解其他成分作用机制，以及黄芪与其他药物的配伍作用，发现更多的适应证，为充分开发利用黄芪中药资源而努力。此外，内皮损伤是一种早期可检测到的生理性异常。内皮细胞本身既是损伤的靶细胞，又是活跃的参与者。由于内皮细胞在血管壁损伤中的作用，作为血管损伤性疾病发展过程中的生物标记物对于新药的发现和血管损伤病因学的研究就显得极为重要。本文重点介绍黄芪对内皮细胞的保护作用，以期能对从事EC实验研究的医学工作者一点参考。黄芪对内皮细胞保护功效