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中医药防治糖尿病及其并发症的作用途径(综述)

　　中医药在防治糖尿病上有悠久历史，其对糖尿病的认识和防治可以追溯到2000年以前，并有一系列的理论与治疗方药，临床上确有一定疗效。近数10年来，对中医药防治糖尿病及其并发症的作用机制研究多集中在重视降糖功效上，这是可以理解的，但并不能全面反映中医药防治糖尿病及其并发症的作用机制。以下就中医药防治糖尿病及其并发症的作用途径作一简述。
　　1　糖尿病及其并发症发病的复杂性决定了治疗的多途径性
　　近年来随着对糖尿病分子病因学研究的不断深入，特别是糖尿病遗传方式的多样性。表明单基因突变致糖尿病仅占约5%，糖尿病中95％为多因子病或称复杂病。有如下点：参与发病的易感基因多于1个，参与发病的易感基因作用不等，可分为主效基因及次效基因或微效基因；在复杂病中每个基因赋予个体易感性，其单独并不致病；易感基因分别作用于不同生物学途径或共同作用于同一生物学途径而对形态水平产生影响；复杂病是多个基因与环境因素综合作用的结果，因此存在外显不全、表型模拟及遗传异质性的问题。此外，血糖水平是一种定量性状，将其作定性性状处理用于糖尿病诊断，任何一个分割点必然存在敏感性及特异性问题［1］。
　　糖尿病患者中，单由遗传因素或由环境因素引起者仅占少数，大部分患者是由遗传因素及环境因素共同参与及／或相互作用引起的多因子病或称复杂病，例如新分类中的Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病。阐明各种类型糖尿病病因机制是进行病因诊断及充分防治的前提。血糖增高是多种遗传及环境因素正性或负性综合作用的后果。这些因素可能是通过共同或不同生物学途径影响中间性状，如胰岛(细胞胰岛素分泌功能及／或周围组织胰岛素作用程度。例如，遗传基因缺陷可能通过对胰岛(细胞合成分泌胰岛素的生物学过程、机体免疫防御机制及胰岛细胞再生能力等的影响导致胰岛素分泌不足；遗传基因缺陷亦可通过对周围组织胰岛素作用信号传递过程或间接通过对体脂含量及分布的影响导致周围组织胰岛素作用不足［2］。
　　近年的研究表明，糖尿病并发症的发病机制是多因素的，主要有以下几个方面：①血流动力学的改变；②蛋白非酶糖化；③多元醇通道活性增加；④蛋白激酶C通路异常；⑤前列腺素代谢异常；⑥自由基的形成与清除失调；⑦肾小球滤过屏障改变等，这些学说均有其实验研究和临床观察依据，有其相对的合理性，但一般只能解释糖尿病并发症发病机制的部分原因。因此，需要将多种有关学说结合起来，从总体上去认识，才能更为全面。
　　综上可见，糖尿病大部分是由遗传因素及环境因素共同参与及/或相互作用引起的多因子病或复杂病，多个基因与环境因素综合作用形成外显不全、表型模拟及遗传异质性，亦即形成中医的体质差异、证型多样的临床特点，糖尿病的并发症研究亦表明，其发生与多因素相关或共同作用的结果。血糖增高是多种遗传及环境因素正性或负性综合作用的结果。
　　2　中医药是通过哪些途径发挥治疗作用
　　近年的研究表明中药治疗糖尿病及其并发症是通过多种途径，而并非单纯降糖，增加胰岛素分泌，因为Ⅱ型糖尿病并不缺少胰岛素，而且现在认为胰岛素血症对机体是有不利影响的。中医药即使对降血糖作用的影响亦是通过作用于多个环节或靶点的，目前研究较多的是与以下几个方面有关。
　　刺激胰岛β细胞释放胰岛素
　　兰氏等［3］观察到益肾消渴方高、中、低剂量组均有与消渴丸相似的降低正常小鼠、大鼠血糖值作用；高、中剂量组能显着升高正常小鼠血清胰岛素；各剂量组均能显着降低四氧嘧啶小鼠血糖值；高剂量组能显着降低四氧嘧啶大鼠血糖及升高血清胰岛素。说明该药有促进胰岛素分泌，使受损伤的胰岛功能得以恢复的作用。何明等［4］研究发现梅山神茶大、小剂量组均可在给药2周末显着降低四氧嘧啶糖尿病大鼠的空腹血糖值，而且呈剂量依赖性，这一作用与消渴丸相似。胰腺病理切片检查表明梅山神茶大、小剂量组均有不同程度地促进四氧嘧啶糖尿病大鼠胰岛结构逐步恢复和改善的作用。周氏等［5］发现天芪胶囊对正常大鼠血糖及胰岛素含量无明显影响，但可降低四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、甘油三脂、胆固醇及升高血清胰岛素含量。
　　增加胰岛素受体数目或提高其亲和力
　　熊氏等［6］研究加味桃核承气汤对链脲佐菌素和高热量饲料方法模拟的NIDDM大鼠的降糖作用，与正常组、模型组、西药组大鼠作对照。结果表明，加味桃核承气汤对NIDDM大鼠有与美吡哒相似的降糖及改善症状的作用；并可提高模型大鼠胰岛素指数；增加肝细胞膜释放的抑制腺苷酸环化酶活力的胰岛素介体量；提高基础及胰岛素刺激的脂肪细胞葡萄糖氧化能力。说明加味桃核承气汤可提高NIDDM大鼠靶细胞对胰岛素的敏感性和反应性，使受体和受体后胰岛素抵抗减轻。高氏等［7］观察到黄连素对高脂饮食大鼠有与二甲双胍相似的增加胰岛素敏感性，提高肝糖元含量的作用，与高脂对照组相比。
　　促使周围组织及靶器官对糖的利用
　　陈氏等［8］观察到五子衍宗丸可明显降低STZ糖尿病大鼠血糖，提高肝糖元含量，促进肝糖元恢复至正常水平，其作用优于优降糖。认为其降糖机制与增加肝脏细胞对糖的摄取，加速肝糖元合成有关。
　　拮抗升糖激素
　　李建生等［9］使用糖肾安(菟丝子、肉苁蓉、金樱子、丹参、川芎等）能降低链脲佐菌素糖尿病大鼠过高的胰高血糖素，其作用优于达美康＋开搏通组。对过高的心钠素、血清和垂体生长激素也有抑制作用，从而减轻和防止肾脏损害；同时可改善糖尿病大鼠血浆血栓素TXB2和前列腺素PGT2之间的平衡，以抑制血小板活化，防止血管内皮细胞损伤和血栓形成，降低肾小球高滤过。
　　抑制蛋白非酶糖基化
　　黄氏［10］通过大黄醇提物(R)对糖尿病(DM)大鼠肾组织非酶促糖基化(糖基化)的影响研究，发现R能减轻DM大鼠肾脏肥大，使肾重/体重值明显下降，降低DM大鼠血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平，使DM大鼠血糖、果糖胺(FS)和糖化珠蛋白(GGb)含量明显下降。R处理后能明显减少DM大鼠肾皮质5-羟甲基糠醛(5-HMF)释放量和肾小球系膜区硝基四氮唑蓝(NBT)染色强度。说明大黄对糖尿病肾脏组织糖基化产物的形成有抑制作用。徐氏［11，12］通过对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型，给予水飞蓟素100mg/(kg。d)或槲皮素100mg/(kg。d)治疗9周。结果表明，水飞蓟素和槲皮素对肾脏组织上脂质过氧化物(LPO)及晚期糖化终产物(AGEs)、糖化产物(pentosidine)及脂质过氧化物均有明显抑制作用，尿白蛋白排泄量明显减少，肾小球基底膜和基质增生均有改善，提示水飞蓟素和槲皮素通过抑制糖尿病大鼠肾脏　组织非酶糖化及氧化，从而对糖尿病有控制作用。
　　抑制醛糖还原酶活性
　　刘氏［13］利用糖尿病SD大鼠动物模型，观察了中药黄芩甙、黄连素及典型的醛糖还原酶抑制剂Sorbinil对大鼠组织醛糖还原酶(AR)活性和肾脏病变的影响。结果发现糖尿病鼠经上述三种药物治疗后，其晶体、肾脏AR活性明显下降，尿蛋白呈下降趋势，肾小球病理变化得到明显改善。张氏［14］对14种中药或中药成分进行大鼠晶体醛糖还原酶(AR)抑制作用的体外筛选试验，发现甘草、黄芪、丹参、龙胆草、黄芩甙、水飞蓟素及葛根素对AR有明显抑制作用。
　　抑制细胞外基质增加
　　刘氏［15］观察了大黄醇提物对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠早期肾脏病变的作用，发现大黄可抑制STZ糖尿病大鼠细胞外基质增加，改善由于糖尿病肾病而引起的肾组织结构的改变，从而对治疗糖尿病肾病具有一定的有效作用。
　　对基因表达的调控作用
　　杨氏［16］观察了中药大黄对实验性糖尿病大鼠的疗效并探讨了其作用机制，证实大黄对实验性糖尿病肾病大鼠具有一定疗效，其作用与抑制肾脏肥大，减少肾组织的能量代谢，“下调”肾小球局部多肽生长因子的表达、产生有关。
　　清除自由基、抗脂质过氧化
　　梁氏等［17］研究金芪降糖片对四氧嘧啶高血糖小鼠的作用，结果用金芪降糖片，每日1次，连续灌胃6d后，其降糖作用与玉泉丸组和模型组有显着差异；连续灌胃9d后，其降糖效果与降糖灵相比无显着性差异；用该药g/kg，连续灌胃9d后，可使高血糖大鼠肝匀浆MDA水平下降，红细胞超氧化物歧化酶与丙二醛比值升高。说明该药不仅能很好地控制血糖，还可提高机体清除自由基、抑制脂质过氧化的能力。
　　纠正脂肪蛋白质代谢紊乱
　　匡洪宇等［18］研究发现消渴灵能使四氧嘧啶高血糖大鼠血中胆固醇降低，升高总蛋白及白蛋白水平，说明消渴灵具有良好的纠正脂肪及蛋白质代谢紊乱的作用。杨氏等［19］研究发现大黄能明显改善单侧肾切除术合并注射STZ建立的糖尿病肾病大鼠的肾功能，抑制肾脏肥大，减少蛋白尿，改善脂质代谢紊乱，降低血糖和糖化血红蛋白水平。
　　改善微循环
　　孟氏等［20］观察到降糖安胶囊可显着降低STZ模型大鼠的空腹血糖，改善坐骨神经的传导功能，改善血液流变性和坐骨神经内微血管状态。
　　总之,由于中药,特别是复方成分复杂,含有多种有效成分,作用范围广泛。以上研究表明,中医药防治糖尿病及其并发症是通过多种有效成分,作用于多系统、多靶点实现的。如增加胰岛素分泌、增加胰岛素受体数量、增加胰岛素的敏感性、增加葡萄糖转移因子(GLUT)、减少对抗激素如胰高血糖素、减少葡萄糖在肠道的吸收,以及增加糖的无氧酵解或不依赖胰岛素的代谢、抑制蛋白非酶糖基化、抑制醛糖还原酶海性、抑制细胞外基质增加、对基因表达的调控等。
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