挥发性有机化合物的代谢动力学研究进展与应用.docx

挥发性有机化合物的代谢动力学研究进展与应用关键词：挥发性有机化合物代谢动力学1描述性方法的研究和应用：近十余年,挥发性有机化合物的代谢动力学(pharmacokineticsortoxicokinetics)的研究工作已取得很大进展，它是应用动力学原理来描述生物体对挥发性有机化合物(volatileorganiccompounds简称VOCs)吸收、分布、代谢、排泄这一复杂历程的科学。Nise等15研究证实，人体静脉血中甲苯消除曲线的模型至少为3室，前两室的估计半衰期分别为9分钟和2小时，第3室的平均半衰期达79小时，作者建议周一早晨血中甲苯可作为前周暴露量的生物监测指标。有人报道了卤代烃的动力学模型，研究证实三氯甲烷自体内排出符合3室模型，而二氯溴代甲烷自机体的排出符合2室模型16。同样，利用动力学模型还研究了多种VOCs在空气与血液、组织之间的分配系数，为研究VOCs在体内的分布提供了一定的依据17。综上所述，房室模型为经典的动力学模型，目前已比较成熟，但在某些情况下，并不完全符合生理情况，随着研究的不断深入，房室模型将会向多室发展，并与生理模型紧密结合。3生理模型的应用与进展：生理模型是一种将经典房室模型与动物器官相结合的整体模型，它描述了任何器官或组织内靶化合物及其代谢物浓度的经时变化。生理模型的特点是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将器官或组织相互联接。每一个房室即代表一种特殊的器官或组织，每一器官或组织在血液流速、组织/血液分配系数以及靶化合物性质的控制下，遵守物质平衡原理进行物质分布和转运的。代谢动力学根据分布平衡速度和转运、转化特点，将机体分为不同房室的生理模型血流图。房室的生理模型血流图为人体的心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、肠腔、肠壁、肌肉、皮肤、脂肪和其他组织分别通过动脉和静脉相连，每一器官为1个房室。其染毒方式为，肺脏的吸入染毒，静脉、动脉或肌肉注射染毒，还有灌注染毒和鼻饲等。生理模型往往是较为复杂的数学模型，在建立和修订模型时，应主要考虑研究的目的。以Shyr等18建立的模型为例，对生理模型的建立作一简介。Shyr等18建立的2-丁氧基乙醇在8个房室的转运方程为：dc/dt=Q/V(Ca-Cv)其中，V为各房室的容积，C为各房室中BE的浓度，Q为进入各房室血液的流速，Ca和Cv分别为动脉血中和静脉血中BE的浓度。而BE在肝脏代谢速率可用米氏方程表示为：R=VmaxC/(Km+C)其中，R为代谢速率，C为代谢器官中BE的浓度，Vmax为最大代谢速率，Km为R等于1/2Vmax时BE的浓度，而且Km和Vmax对于一个正常动物或人来讲是一个常数。再如，Vinegar等17用7室生理模型外加1个肝代谢室和1个肾过滤室来研究2，2-二氯-1，1，1-三氟乙烷对大鼠的影响，实验证实在高浓度暴露下血中代谢物三氟乙酸浓度反而比在低浓度时低50以上。作者认为此现象是由于底物的抑制作用所致。为了评价丙烯酸乙酯的毒性效果，Frederick等19采用了15室的生理模型研究了丙烯酸乙酯在体内的代谢和分布。近年来有人报道了生理模型在苯致癌性方面的研究20。用生理模型评估工业和环境毒物的危险性近年来发展较快，它不仅涉及到体内的转运和转化等各个方面，而且还深入到机理研究。例如，通过对氯仿及其中间代谢物的分布及转化的研究，可估算代谢物在敏感器官的传递量，并对其毒性进行评价21。另外也可用生理模型来研究VOCs的相互作用机理，用大鼠研究甲苯和二甲苯毒代动力学的相互作用发现，两者在大鼠中有竞争性抑制作用。对1，2-二氯乙烯研究发现，当它所代谢的活性代谢物破坏了代谢酶的活性部位时，其代谢速度随时间而下降。这表明了由于机体对化合物的处置反应随时间而发生变化的过程，从而改变了化合物的毒性。有人对1，3-丁二烯对大鼠和小鼠的致癌作用不同的原因进行了探讨，其原因为BU的活性代谢物丁二烯氧化物可与GSH形成结合物，当高剂量接触69小时后，小鼠就出现GSH的缺乏，而大鼠却不缺乏，即由于GSH影响BU的代谢过程，而最终导致致癌作用的不同22。多途径接触是经常发生的现实情况，用小鼠多途径生理模型，评估人类由于饮水和呼吸而接触三氯乙烯时致癌的危险性，其结果更符合实际。经研究发现，若TCE在水中和空气中浓度分别为g/L和g/m3时，就已超过1mg/m3致肝和肺癌的危险性23。从以上的研究可以看出，生理模型十分接近实际，因而越来越得到研究者的重视。它今后的发展方向可能是在扩大应用范围的同时，进行作用机理的研究。4展望：综上所述，从对VOCs在人体内的动力学过程的研究动向来看，数学模型和毒效相结合，可使剂量-效应的评估得到改善和提高，但这必需从作用机理这个根本点上来解决问题。可以预见，从机理出发，引入更多、更精细的解剖、生理、生化及化学参数使模型更加完善是今后重要发展方向。再者，由于VOCs的代谢途径及代谢动力学十分复杂，加之动物、人类间的差异，数学模型随着研究的进一步发展，必将出现更加完善的新模型。参考文献1AshleyDL，BoninMA,CardinaliFL,etal.Measurementofvolatileorganiccompoundsinhumanblood.EnvironHealthPerspect,1996,104Suppl5:871-877.2GreenT,OdumJ,NashJA,etal.Perchloroethyleneinducedratkidneytumors:aninvestigationofthemechanisminvolvedandtheirrelevancetohumans.ToxicolApplPharmacol,1990,103:77-89.3KornM,GfrorerW,FilserJG,etal.Styrene-7,8-oxideinbloodofworkersexposedtostyrene.ArchToxicol,1994,68:524-527.4NakajimaT,ElovaaraE，GonzalezFJ，etal.CharacterizationofthehumancytochromeP450isozymesresponsibleforstyrenemetabolism.IARCSciPubl，1993,101-108.5To-FiguerasJ,SalaM,OteroR,etal.Metabolismofhexachlorobenzeneinhumans:associationbetweenserumlevelsandurinarymetabolitesinahighlyexposedpopulation.EnvironHealthPerspect,1997,105:78-83.6WallaceL,BuckleyT,PellizzariE,etal.Breathmeasurementasvolatileorganiccompoundbiomarkers.EnvironHealthPerspect,1996,104Suppl5:861-869.7BechtoldWE,HerdersonRF.Biomarkersofhumanexposuretobenzene.JToxicolEnvironHealth,1993,40:377-386.8DucosP,GaudinR,BelJ,etal.trans,trans-Muconicacid,areliablebiologicalindicatorforthedetectionofindividualbenzeneexposuredowntotheppmlevel.IntArchOccupEnvironHealth,1992,64:309-313.9BrugnoneF,GobbiM,AyyadK,etal.Bloodtolueneasabiologicalindexofenvironmentaltolueneexposureinthe“nomal”populationandinoccupationallyexposedworkersimmediatelyafterexposureand16hourslater.IntArchOccupEnvironHealth,1995,66:421-425.10TardifR,LapareS,PlaaGL,etal.Effectofsimutaneousexposuretotolueneandxyleneontheirrespectivebiologicalexposureindicesinhuman.IntArchOccupEnvironHealth,1991,63:279-284.11TardifR,PlaaGL,BrodeurJ.Influenceofvariousmixturesofinhaledtolueneandxyleneonthebiologicalmonitoringofexposuretothesesolventsinrats.CanJPhysiolPharmacol1992:70:385-393.12SnyderR,WitzG,GoldsteinBD.Thetoxicologyofbenzene.EnvironHealthPerspect,1993,100:293-306.13TravisCC,QuillenJL,ArmsAD.Pharmacokineticsofbenzene.ToxicolApplPhamacol,1990,102:400-420.14SpearRC,BoisFY,WoodruffT,etal.Modelingbenzenepharmacokineticsacrossthreesetsofanimaldataparamettricsensitivityandriskimplications.RiskAnal,1991,11:641-654.15NiseG,AttewellR,SkerfvingS,etal.Eliminationoftoluenefromvenousbloodandadiposetissueafteroccupationalexposure.BriJIndMed,1989,46:407-411.16LindstromAB,PleilJD,BerkoffDC,etal.Alveolarbreathsamplingandanalysistoassesstrihalomethaneexposuresduringcompetitiveswimmingtraining.EnvironHealthPerspect,1997,105:636-642.17VinegarA,WilliamsRJ,FisherJW,etal.Dose-dependentmetabolismof2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane:aphysiologicallybasedpharmacokineticmodelinthemaleFischer344rat.ToxicolApplPharmacol,1994,129:103-113.18ShyrLJ,SabourinPJ,MedinskyMA,etal.Physiologicallybasedmodelingof2-butoxyethanoldispositoninratsfollowingdifferentroutesofexposure.EnvironRes,1993,63:202-218.19FrederickCB,PotterDW,Chang-MateuMI,etal.Aphysiologicallybasedpharmacokineticandpharmacodynamicmodeltodescribetheoraldosingofratswithethylacrylateanditsimplicationsforriskassessment.ToxicolApplPharma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