ApoE基因多态性与疾病关系研究进展.docx
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1、ApoE基因多态性与疾病关系研究进展 【关键词】 载脂蛋白E;基因多态性;血浆;冠状动脉疾病;高脂血症;脑栓塞载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是血浆中重要的载脂蛋白之一。ApoE主要在肝脏合成、分泌和代谢,参与脂质的运输、储存及排泄,有修复组织、抑制血小板聚集、免疫调节等作用。近年来研究发现,ApoE基因多态性与冠心病(coronary heart disease,CHD)、高脂血症、脑梗塞、Alzheimer病(AD)和慢性乙型肝炎等疾病有着密切的关系。现就近年来国内外专家学者对ApoE与疾病关系的研究进展综述1 ApoE基因多态性及生化基础 人ApoE的基因位于第1
2、9号染色体长臂13区2带上,基因全长为,含有4个外显子和3个内含子,其cDNA长为。ApoE蛋白前体由317个氨基酸组成,含有18个氨基酸信号肽,成熟的ApoE蛋白由299个氨基酸组成。ApoE基因有三个等位基因,即E2,E3和E4,共构成6种不同的基因型:3种纯合型和三种杂合型。其基因频率因不同的种族和地区存在差异,在一般人群中,E2约占8%,E3约占78%,E4占14%。由于编码ApoE肽链上第112位和158位氨基酸相对应核苷酸的差异,三种不同的等位基因转录、翻译成三种不同的蛋白异构体。即ApoE3肽链的第112和158位上的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys)和精氨酸,而ApoE2是在第15
3、8位上的Arg被Cys取代,ApoE4则在第112位上的Cys被Arg所取代。ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中,是正常人血浆脂蛋白中重要的成分。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用,作为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的重要组分,有利于这些脂蛋白(LP)的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变(AS)及CHD等密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中,ApoE对其有重要调节作用,从而对细胞内脂质过氧化产生影响。ApoE通过与低密度脂蛋白受体和肝ApoE受体结合,促进CM、低密度脂蛋白(LDL)、VLDL的降解,且有转运和调节脂类代谢的作用,特
4、别是与机体总胆固醇的代谢密切相关。在神经系统中,ApoE参与胆固醇及磷脂的动员和再分布,调节脂质代谢、维持胆固醇平衡,同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。2 ApoE基因多态性与疾病的关系ApoE基因多态性与CHD的关系 ApoE自20世纪70年代被发现以来,不断被人们研究和认识。Van Bockxmeer1的研究结果表明,ApoE基因是CHD风险因子,但Stengard2持否定观点。而国内也有学者3实验结果表明,不论男性或女性ApoE携带者患CHD的危险性均上升。ApoE与CHD的关系不仅与统计的标本大小有关,也与其它因素有关。许多证据认为4,ApoE多态性是CHD早期及发展过程中个体
5、差异的主要原因。ApoE4是脂质代谢紊乱和CHD的重要遗传标记。有的学者认为5,ApoE4是早发性CHD发病的独立危险因素,Meta分析表明,ApoE4携带者比不带ApoE4者患CHD的危险性显着增加6,7。而E2等位基因的作用是降低胆固醇浓度,对冠状动脉硬化的发展有防护作用,Yang SL8研究也发现冠状动脉硬化病(coronary artery disease,CAD)患者中,E2等位基因频率显着低于对照组。由于ApoE在人体脂类代谢中起关健性的作用,不同的ApoE蛋白异构体和受体结合的能力不同,因此,通过ApoE等位基因多态性的检测可以预测CHD的危险性。ApoE基因多态性与高脂血症的关
6、系 胆固醇以VLDL形式通过ApoE的介导可以在体内重新分布,血浆中游离的胆固醇转化为胆固醇脂需经卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)作用,LCAT需要经载脂蛋白AI(ApoAI)、载脂蛋白D(ApoD)作为辅助因子并经ApoE活化,ApoE必要时可代替ApoAI的作用。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用,作为CM、VLDL、HDL的重要组分有利于这些LP的结构稳定与高脂血症密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中,ApoE对其有重要调节作用,从而对细胞内脂质过氧化产生影响并主,表明由于ApoE含量太少,导致富含甘油三酯(TG)的脂蛋白清除障碍。ApoE与血脂的关系密切
7、:CM、VLDL清除是由于ApoE介导完成的,当ApoE缺陷时导致高脂血症。ApoE2与LDL受体亲和力低下,因此含ApoE2的VLDL残基从血浆中清除速度慢,导致LDL受体上调,最终导致LDL-C水平下降和低胆固醇血症;而含ApoE4高的VLDL清除速度快,会导致LDL受体下调出现高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高胆固醇血症。ApoE4可降低ApoE。当ApoE低下时,外周血胆固醇含量增加及血浆中含TC的LP清除障碍,ApoE缺陷小鼠是典型高TC模型,即使是低脂饮食条件下,仍能自发AS9。E4基因还可升高载脂蛋白B(ApoB)、降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),ApoB、LDL-C是
8、AS的危险因素,HDL-C是抗AS的LP,因此ApoE4是高脂血症的遗传危险因素。ApoE基因多肽性与脑梗塞的关系 王景华等10研究结果认为,ApoE4为脑梗塞发病的遗传易感因子。脑梗塞组E4等位基因频率明显高于正常对照组(),脑梗塞组E2等位基因频率低于正常对照组。目前,E2的作用还是有争议的,一般研究认为E2为保护性因素,E2基因携带者有较低的卒中发病率,但也有研究表明其增加了患脑梗塞的危险性。ApoE4导致脑梗塞的机理至今未明,可能与血脂代谢紊乱有关。研究发现10,ApoE对血脂水平有一定的影响,在健康人群中,E2有降低TG和LDL的作用,而E4有升高TG的作用;在脑梗塞患者中,E2有升
9、高HDL的作用,E4有升高TG的作用。研究表明11,E2和E4对血脂代谢的调控有拮抗作用,E2对人类预防脑梗塞具有保护性作用,而E4为脑梗塞发病的危险因素,因此认为ApoE是通过对血脂代谢进行调控来影响脑梗塞发病的,脑梗塞是基因和环境因素复杂作用的结果。这对于进一步揭示脑梗塞的发病机制,有效预防和治疗脑梗塞具有重要的意义。ApoE基因多态性AD的关系 在对AD的研究中发现ApoE与嗜神经病毒、支原体等病原体的感染有关,在中枢神经系统中发现其抗原的表达与ApoE4的表达呈正相关,表明ApoE4与感染关系密切。研究表明12,ApoE不同的基因型与LDLR的亲和力不同,对脂质代谢也有不同的影响。Ap
10、oE2亚型与LDLR亲和力低下,E3纯合子个体如同时伴有糖尿病、甲状腺功能低下等影响脂质代谢的疾病时,发生型高血脂症的危险性增加;ApoE4与该受体的亲和力最高,使得肝细胞内胆固醇的浓度升高,LDLR的活性受到抑制,血流中胆固醇及TG水平升高,从而使携带E4的个体患CHD的危险性增加。近年来,大量的研究已经证实13,AD患者脑内ApoE可能参与老年斑和神经原纤维缠结的形成,ApoE与存在于AD老年斑中的淀粉样蛋白广泛结合。在Saunders等14首先报道了ApoE基因型和散发性AD之间的高度相关性之后,国内外众多的研究小组对ApoE基因型和AD之间的关系进行了进一步探讨,发现E4等位基因与晚发
11、性家族性Alzheimer病和散发性Alzheimer病有关,其可能原因是ApoE4有与A异常结合的能力,从而影响其有效的清除,导致A异常积聚,提示ApoE4可能对老年斑的形成有促进作用而E2具有保护作用或至少可以延迟痴呆的发生。认为E4等位基因是AD危险因子,是SAD最强的危险性因素。ApoE基因分型可以早期诊断AD,通过检测基因型,若可疑个体携带ApoE4,对AD诊断的准确性可达94%98%,在疾病的早期阶段,若个体携带ApoE4,则给AD的诊断增加至少5%10%的置信度,尤其对于不同痴呆类型的鉴别诊断。ApoE基因型检测也有助于给AD患者提供关于病情、病程和转归的线索;其次,ApoE基因
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