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基因多态性与肺结核易感性关系的研究进展【关键词】 结核，肺；基因 结核病是全球由单一致病菌引致死亡最多的疾病，每年约有300万人死于结核病，即大约每10秒钟有一个人死于结核病。全球约有1/3的人感染结核杆菌，但其中不到1/10发展为结核病，究其原因，这些患者中除少部分有明显的危险因素如艾滋病病毒感染、糖尿病和应用激素治疗等外，其余大部分是由遗传因素与环境因素共同作用的结果。近年来，对肺结核的易感性与遗传因素关系进行了广泛研究，现综合如下。 1 人类自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1(NRAMP1)基因多态性与结核病发病相关性 NRAMP1基因位于静息巨噬细胞晚期胞内腔内，在巨噬细胞吞噬病原体后，转移到吞噬体膜1。NRAMP1可能通过改变吞噬溶酶体内环境，限制胞内病原体的繁殖2。研究结果表明3，NRAMP1基因中存在多个多态性位点，其不同的基因型可能影响宿主对结核分支杆菌的抵抗力。 Bellamy等4研究结果显示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3UTR三个多态性位点与非洲人肺结核发病均有显着相关性，并且基因型分布频率存在人种差异。我国安雅臣等5研究显示：NRAMP1基因3UTR位点多态性可能是中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系。刘玮等6的研究结果显示：NRAMP1基因D543N及3UTR位点多态性可能是汉族人群肺结核的易感因素，而病例和对照组INT4位点多态性比较差异未见显着性。纪春梅等7也观察到NRAMP1基因中D543N、3UTR位点多态性可能是国内北方汉族成人肺结核的易感因素。曲亚斌等8在探讨NRAMP1基因多态性与接尘工人肺结核易感性的关系时，发现NRAMP1基因第4内含子GC单核苷酸可能是接尘工人肺结核的易感因素，而 D543N位点多态与接尘工人肺结核易感性之间无关联。Vejbaesya S等9研究提示NRAMP1基因与泰国人肺结核易感性无关。2 人类白细胞抗原(HLA)基因多态性与结核病发病相关性 位于第6号染色体短臂上的HLA基因是人体免疫功能的调控基因之一。HLA基因座分为3个区域，类位于染色体短臂远端，包括HLA-A、HLA-B、HLA-c抗原。类接近染色体着丝点，主要包括DR、DQ、DP 3个亚区。此外，还有DO、DN、DM等亚区。DR亚区分为A、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9共10个基因座：DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3基因座；DP分为A1、B1、A2、B2 4个基因座。类位于两者之间，编码的蛋白不参与抗原递呈，有些参与补体途径和TNF-和基因，以及一些非免疫相关基因如热休克蛋白和21-羟基化酶基因等。HLA-类基因与肺结核类基因与结核病的研究开展较早。国内外的许多研究已经发现，结核病与HLA-类基因有相关性，但人种不同则表现型也不同。例如，加拿大和高加索人群肺结核与HLA-B8相关，埃及和北美黑人肺结核与HLA-B5基因关联。而波兰人肺结核则与HLA-B62和HLA-CW5相关912。希腊白人和我国汉族肺结核13与HLA-B27相关。我国研究还发现13，HLA-B也可能是我国汉族肺结核患者的易感基因之一，而HLA-A可能是该病的抗性基因或称预防性基因。HLA-类基因与肺结核HLA-类基因呈高度多态性，国内外有大量肺结核与类基因的相关报道。对于HLA-DR亚区的研究，印度、韩国、印度尼西亚、俄罗斯、吉尔吉斯均发现1419，肺结核的发病与HLA-DR2呈正相关，其中印度报道的主要位点是DRB11501，而韩国则为HLA-DRB10803，北美黑人肺结核则与HLA-DR5相关。同时大多数的研究还发现HLA-DR3可能为抗性基因；对于HLA-DQ亚区的研究，印度和韩国的研究均发现HLA-DQB10601为易感基因位点，对于抗性基因位点的研究结果则不同，越南HLA-DQB10503可能为结核病的抗性基因，而泰国结核病的抗性基因则为HLA-DQB1050220 ；HLA-DP亚区的研究则较少，印度的一项研究发现14，HLA-DPB102为易感基因位点。在国内类基因与肺结核的相关研究也有进展，但北方和南方的报道结果存在很大差异，王敬慧等21报道中国北方汉族肺结核可能的易感基因是DR15，可能的抗性基因为DR11。同时还发现携带DR15基因的患者中复治病例数、耐药的患者例数均显着高于DR15阴性组。而刘志辉等22报道中国南方汉族部分人群肺结核易感基因为DR16，可能的抗性基因为DR1及。周希玲等23报道我国北方汉族儿童结核病发病与HLA-DRB11501基因相关。赵雁玲等24研究提示DRB109基因可能是肺结核合并2型糖尿病的易感基因；DQB105基因可能是肺结核合并2型糖尿病的保护基因。总之，大多数研究均提示肺结核与HLA的相关性多与DR和DQ基因相关。HLA-类基因与肺结核类基因的易感性研究报道相对较少。Bikmaeva AR等25报道，别克斯坦人肺结核患者TNF- 308基因型高表达，认为该基因与肺结核易感性或干扰免疫应答有关。在乌干达26的研究支持TNF-基因为肺结核易感基因。我国纪春梅等27的研究结果则提示：TNF-基因突变型可能是中国北方汉族肺结核发病易感基因型。TNF-238基因型与肺结核发病无相关性。而Selvaraj等28 在印度所做的一项研究认为，TNF-与TNF-基因均与肺结核无明显相关，但与其他基因连锁分析则有一定的意义。其中TNF-238A在对照组与HLA-A1、B17、DR7有较强的关联，形成抗性基因连锁。在病例组则与B17相关联，形成易感基因连锁。HLA-B17-TNF-238A、B17-TNF-3082和B17-TNF-2在活动性结核病人中出现的基因频率比非活动性结核病人中高。Vejbaesya S等29研究提示TNF-基因与泰国人肺结核易感性无关。王春梅等29的研究认为，HLA-C4BQO基因可能是我国汉族人结核病的抗性或称预防性基因。 虽然多数的研究均提示，肺结核的发病与HLA基因多态性呈相关性，但是目前也有些研究提出了相反的意见。Sanjeevi等30 在印度南部进行的一项肺结核患者HLA易感基因的研究发现，在38例患者与36例正常对照人群中HLA-DRB、DQA、DQB的基因频率无明显差异。对家庭成员的连锁分析也没有发现结核病与HLA-DRB、DQA、DQB的基因存在相关性。3 维生素D受体基因多态性与肺结核易感性 维生素D以活性形式与VDR结合后，可发挥其协助单核巨噬细胞抑制结核分支杆菌胞内生长的作用。 Bellamy 等31报道，VDR基因多态性与非洲人结核病的发病有关。陈雪融等32检测VDR基因中Fok1与Taq1多态性，分析两种多态性与痰结核杆菌培养及抗酸染色之间的关系。结果VDR-FF、VDR-Ff及VDR-ff三种基因型在菌阳组和菌阴组的分布频率分别为36、40、24和59、33、8，其中ff基因型在菌阳组中的频率显着高于菌阴组，结论是VDR-ff基因型可能是中国藏族菌阳肺结核病人的易感基因型。另外的研究结果也提示，VDR-FoK133、VDR-ff34基因型可能是中国汉族人群肺结核病的易感基因型。 而杨本付等35的研究结果则提示，尚不能认为VDR基因多态性是肺结核易感性的影响因素。4 甘露糖结合蛋白基因多态性与肺结核发病的关系 MBP是由肝脏分泌的钙离子依赖性凝集素，具有与甘露糖和N-乙酰葡糖胺末端结合的功能，在宿主的抗感染免疫中发挥重要的作用。 国外报道36，37，印度人和非洲裔美国人肺结核病例MBP-54等位基因突变频率高于对照组，而在美国白人和西班牙裔人及土耳其人中未发现MBP基因突变与肺结核的相关性37，38 ，甚至发现MBP-57位点突变型是肺结核的保护基因型39。 国内冯福民等40研究则认为，总MBP和MBP-52突变型等位基因可能与肺结核发病有关。还认为41MBP-54位点GA突变可能与肺结核发病相关。刘玮等42研究认为，甘露糖结合凝集素基因多态性可能与汉族人群肺结核发生的易感性相关。5 其他 Tosh K 等43报道，SP110基因多态性与西非人肺结核易感性有关，而等44研究则认为SP110基因多态性与南非人肺结核易感性无关，Jeffrey S 等45研究也认为SP110基因多态性与俄罗斯人肺结核易感性无关。等46研究认为，CYP2E1基因多态性与别克斯坦人肺结核易感性有关，等等。 总之，从目前的研究结果来看，人类肺结核易感性与基因多态性有关联性，但种族间这种关联性存在差异。何种基因多态性与肺结核易感性的相关性更密切、更直接，仍有待更进一步研究。随着研究的进一步深入，人们一定能揭示人类肺结核发生的相关的遗传学基础，为根治结核病提供根本的治疗方法与可能手段，为真正实现疾病的预防与控制提供可能。【参考文献】 Gruenheid S, Pinner E, Desjardins M, et al. 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