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小檗碱调脂作用研究进展【摘要】 小檗碱是临床广为应用的老药，主要用于胃肠道感染。近年来有关小檗碱的调脂作用得到了国内外学者的重点关注和广泛深入的研究。本文主要从小檗碱的调酯作用原理及临床实验研究方面进行了综述。小檗碱通过上调低密度脂蛋白受体表达，磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制肝细胞内脂质合成和抑制脂肪细胞分化等作用机制，可有效降低TC， TG、LDLC的水平。实验研究显示，小檗碱是一疗效好，副作用小，价廉安全的调脂药，有良好的应用前景。【关键词】 小檗碱； 调脂作用； 研究进展小檗碱是从中药黄檗、黄连、三棵针、唐松草等植物药材中提取出来的生物碱， 临床上应用的制剂为盐酸小檗碱。小檗碱作为广谱抗菌药在临床上已应用多年， 其疗效确切，对多种革兰阳性、阴性菌以及真菌、真菌等具有抑制杀灭作用，主要用于胃肠道感染。近年来，随着对小檗碱现代药理学与临床应用研究的不断深入，已证实小檗碱在治疗脂代谢异常上有其独特的作用和良好的应用前景，现将最近有关的研究进展综述如下。1 调脂作用机制研究 小檗碱的降脂作用最初在实验性治疗非胰岛素依赖型糖尿病模型过程中偶然发现1，作为一种老药发现其具有调脂的新作用，其后一直为国内外研究者关注并进行了大量的实验研究。有关其作用机制，主要有以下几种阐述。上调低密度脂蛋白受体表达，降低胆固醇、三酰甘油合成国内外学者研究均证实，小檗碱的调脂主要是通过增强LDLR 的表达，来降低TC 、TG合成。Kong 等研究发现，小檗碱是在基因转录后水平上，通过作用于3UTR 区域稳定低密度脂蛋白受体的mRNA，使其表达增加，从而使LDLR表达上调且不依赖细胞内胆固醇浓度，发挥与他汀类完全不同的调脂机制。魏敬等后来针对小檗碱是否通过增强LDLR表达来发挥调脂作用进行研究，结论为，小檗碱的调脂作用与促进细胞LDLR mRNA 的转录，增强LDLR 的表达，更高亲和性地结合脂蛋白，介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢，从而维持血浆低密度脂蛋白在一相对稳定的水平，调节细胞外脂蛋白处于稳态。潘淮宁等实验也验证了这一点，采用不同浓度的小檗碱与人肝细胞株共同培养不同的时间后，经过小檗碱处理的肝细胞LDLR mRNA表达明显增加，随着小檗碱浓度的不断增加，其对LDLR表达水平的影响也相应增加，提示小檗碱对肝细胞表面LDLR表达的影响与小檗碱的浓度及作用时间成正相关，由此进一步证明了小檗碱能通过增加LDLR的表达，有效调节对脂蛋白的摄取和代谢，从而维持细胞外低密度脂蛋白胆固醇 水平的稳定。 许多动物实验也显示出小檗碱有显着的改善脂代谢，降低TC和TG的作用。殷峻等报道，在研究小檗碱对实验大鼠血脂和组织内TG沉积的影响实验中，给大鼠灌胃小檗碱，5 周后，高脂大鼠的胰岛素敏感指数(ISI)升高78%，血清游离脂肪酸(FFA)、 TG分别下降24%和57%；高脂大鼠的肝脏和骨骼肌的TG沉积分别减少36%和23%，说明了小檗碱对实验大鼠的脂肪代谢有显着的改善作用，能降低血清和组织中TG的含量和FFA的水平；他们的另一项研究也显示，小檗碱显着降低了血清FFA ，使普食鼠、高脂鼠和糖尿病鼠的FFA分别下调14%、24%和20% ，小檗碱还使高脂鼠的TG 降低57 % ，对正常和糖尿病鼠的TG也有降低的趋势。研究表明，给高脂症伴胰岛素抵抗型的实验鼠每天灌胃162 mg/kg 剂量的小檗碱，1次/d，8 周后小檗碱组大鼠 TC、TG、载脂蛋白B (ApoB)、LDLC、FFA均比模型组明显降低， 而高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、载脂蛋白A(ApoA)、ISI显着升高，血脂蛋白脂酶(LPL)活性显着升高，认为小檗碱可能通过降低血FFA 而改善胰岛素抵抗IR，其调脂功效可能与升高LPL活性有关。在高脂饲料成功诱导IR 动物试验模型中，每日给大鼠灌胃156 mg/kg 小檗碱，8周后，ISI升高，模型大鼠的内脏脂肪细胞面积减小，体重下降，血清FFA分泌减少。 左彦方等在高脂饮食动物模型上观察了小檗碱的降脂作用， 结果显示， 连续给予高脂饮食12周后，虽然小檗碱组、高脂饲料喂养组血清TC、TG、LDLC、HDLC均有明显增高， 但是小檗碱组TC、LDLC升高程度明显低于高脂模型组， 与高脂模型组相比较， 分别降低了 %和%。这说明小檗碱对高脂饮食所致的TC、LDLC的升高程度具有一定的抑制作用。通过磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制肝细胞内脂质合成最近有研究者认为10，小檗碱还可以通过磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPactivated protein kinase ， AMPK) 途径导致脂质合成的两个关键之一的乙酰辅酶A 羧化酶的磷酸化而抑制肝细胞内脂质的合成， 显着减少肝脏的脂质储存，这也就解释了小檗碱显着降低血浆中TG的临床效应。抑制脂肪细胞分化脂肪细胞分化失常可导致脂肪组织的过多堆积，直接影响糖脂代谢， 进而导致代谢性疾病的发生发展。脂肪细胞分化是一个由分化转录因子调控的复杂过程， 其中过氧化酶体激活型增殖型受体族，尤其是PPAR对脂肪细胞的分化起着重要作用， 文献11报道，3T3L1 脂肪细胞向成熟细胞分化的过程中，小檗碱能抑制PPAR和CAAT增强子结合蛋白(C/EBP)mRNA 的表达。周丽斌等12也报道，在3T3L1前脂肪细胞诱导分化过程中加入小檗碱，其PPAR mRNA 表达量明显低于对照组，表明小檗碱可能通过降低PPAR和C/EBP mRNA 的表达而抑制脂肪细胞的分化，提示小檗碱在临床上可能适合治疗肥胖等代谢性疾病。最近的一项研究13也发现，小檗碱抑制3T3L1脂肪细胞分化是通过PPAR信号通路实现的。另外，魏敬等认为，另一个调脂的主要途径，也有可能是通过减轻胰岛素抵抗，改善脂蛋白代谢有关酶的活性作用。2 临床实验研究 脂代谢异常是动脉粥样硬化、心脑血管等疾病的危险因素，寻找疗效好、副作用小的调脂药物，在心脑血管疾病防治中具有重要的临床意义，也是临床追踪研究的热点。近年来，许多临床实验进一步证实了小檗碱是一可靠、有效、价廉、安全的降脂药。 临床应用方法单用小檗碱治疗在临床研究中，单用小檗碱降血脂的一般剂量范围在 g/d，采用口服给药。结果显示，小檗碱对降低TC、TG、LDLC效果显着，但升高HDL C作用不明显，治疗过程中不良反应较少，主要副作用为便秘，但在老年患者中发生率较高，经对症处理后，均不影响继续治疗。孙杰14治疗老年高脂血症患者37 例，采用口服小檗碱片 g /次， 3 次/d，在25例高胆固醇血症患者，显效20例 ，有效5 例，总有效率100 %；28例高三酰甘油血症患者中， 显效21例， 有效7例， 总有效率100%，用药过程中，除13例发生便秘，未发现其他不良反应，实验结果提示，小檗碱能显着降低血TC、TG及ApoB水平。在另外32例高胆固醇血症患者中，每日口服小檗碱1 g，在治疗3个月后，TC降低29%，TG降低35%，LDLC降低25%， 但HDLC水平没有变化。另一项研究也证实了小檗碱能明显降低TC、TG、LDLC水平。刘礼乐等16应用小檗碱治疗脂肪肝， g/d，3 次/d，餐后服用，疗程3 周。治疗后检测，空腹血糖、TC、 TG、LDLC与治疗前比较均显着下降，显示了小檗碱除了降脂作用外，还具有良好的降糖作用；但HDLC在治疗前后变化无统计学意义；对肝功的各项指标检测，丙氨酸转氨酶，天门冬氨酸转氨酶， 谷氨酰转肽酶均较治疗前显着下降，其中ALT，AST 升高的患者经治疗后随着血脂的改善酶谱降至正常，复常率达100%。小檗碱与他汀类降脂药对照比较辛伐他汀是目前临床应用最多的降脂药，能有效降低TG、LDLC的水平。小檗碱与他汀类疗效比较， 对HDLC、LDLC 的变化作用相似，但降TG疗效小檗碱超过辛伐他汀。68 例混合型高脂血症患者中分为小檗碱组 34 例，服用小檗碱g，3次/d，他汀类降脂药对照组34例 ，疗程8周。结果小檗碱组治疗后 TC、TG、LDLC 较治疗前有明显降低; 与对照组相比，除LDLC、HDLC 改变等同于辛伐他汀组和立普妥组外，小檗碱组降 TC 优于辛伐他汀组，而与立普妥组疗效比较差异无统计学意义；小檗碱治疗后降低 TG水平的幅度比立普妥组更明显，而与辛伐他汀组比较差异无统计学意义。实验结果提示，从降低TG水平来看，TG下降差异有统计学意义(P=)，比他汀类降脂药更具优势；在对小檗碱安全性的评估中，所有受试者在23个月的随访中无1 例发生不良反应。小檗碱组治疗后 TC、TG、LDLC分别下降 %、%、%，TC下降较辛伐他汀组更明显，TG的下降优于立普妥组，治疗后LDLC下降和HDLC升高的疗效与对照组等同。 说明小檗碱有良好的调脂作用，某些方面可能较他汀类降脂药更具有优势。小檗碱与非诺贝特降脂药对照比较非诺贝特是氯贝丁酸衍生物类降脂药，是降低TG，升高HDLC的有效药物， 临床广泛使用， 二者临床疗效比较，小檗碱临床实验疗效优于非诺贝特。130 例动脉粥样硬化病人， 随机分成小檗碱治疗组及非诺贝特对照组。治疗组给予口服小檗碱， 每次 g，3次/d；对照组服用非诺贝特，10 mg，3次/d。两组均以30 d 为1 个疗程，2个疗程后复查生化指标。结果小檗碱组治疗前后比较，TC、TG、LDLC 、HDLC改善明显， 差异有统计学意义(P )， 与对照组比较， 临床疗效优于对照组(P )。观察期间未见不良反应，小檗碱组总有效率 %，非诺贝特对照组总有效率%， 显示小檗碱的临床实验疗效优于非诺贝特17。联合用药治疗小檗碱加谷维素与辛伐他汀降脂药对照比较小檗碱溶解度低较难吸收，如果能与脂溶性强的药物伍用，可能有利于保持小檗碱的体内血药浓度， 促进吸收，增强疗效。吴林根等18应用小檗碱加谷维素治疗患高血压、冠心病、糖尿病等各类不同并发症的109 例血脂异常者。治疗组口服小檗碱 g， 3次/d ，谷维素60 mg， 3次/d；对照组口服辛伐他汀20 mg。研究结果显示，伍用后，对TC、TG、LDLC、血糖等治疗均有显着疗效，对照组仅对TC 有较好疗效。两组疗效比较，降TC 作用相似，但降TG疗效小檗碱超过辛伐他汀。对混合型血脂异常，辛伐他汀与贝特类合用虽有满意疗效，但肌溶症等不良反应也随之增高19，而小檗碱对TC、TG 均有显效，对混合型血脂异常治疗小檗碱优于辛伐他汀。小檗碱加维生素E烟酸酯与他汀类降脂药对照比较小檗碱的降脂作用机制与他汀类不同，降TC的强度与其类似，但升高HDLC不明显，而维生素E 烟酸酯具有升高HDLC的作用，二者联合用药，显示有良好疗效。马英等20比较小檗碱联合维生素E 烟酸酯治疗78例冠心病合并血脂异常者， 治疗组口服小檗碱 g /次，2 次/ d，加维生素E烟酸酯 g/次，2次/ d；与辛伐他汀20 mg，1 次/d。结果：治疗组 TG、LDLC，HDLC达标率和改变幅度均显着优于辛伐他汀；对TC的降低与辛伐他汀组相比差异无统计学意义；除控制血脂TC 达标率和降低TC 幅度方面与辛伐他汀相比差异无统计学意义外，在控制TG、LDLC和HDLC达标率和降低TG 和LDLC或升高HDLC方面均显着优于辛伐他汀；联合治疗的副作用亦较辛伐他汀显着减少，患者依从性也显着优于辛伐他汀。第5期小檗碱调脂作用研究进展 丁晨光，等3 小结 目前治疗血脂异常的药物主要有四种，包括他汀类、贝特类、胆酸螯合剂和烟酸类等。他汀类化合物是目前降血脂药物中最有效的降低LDLC药物，在临床应用最广、疗效最好，但其直接毒性作用和肝、肾相关的不良反应是最令人担忧的问题；贝特类是降低TG最有效的药物，但对LDLC疗效差，常见的副作用有胃肠道不良反应及偶有一过性ATL升高，严重的导致肝损害，与他汀类联用增加疾病危险；胆酸鳌合剂类是降低TC有效药， 但不良反应也较多，并且干扰脂溶性维生素的吸收，降低其他药物的吸收和生物利用度；烟酸类是最早应用的降脂药， 对于HDLC 低的患者效果好，但该药的速释制剂不良反应大， 基本上不单独应用。以上各类药物虽然疗效确切，但均副作用较大，而且治疗花费高， 患者往往难以长期坚持治疗，所以，小檗碱的研究和应用对临床意义重大。 以上对小檗碱实验研究显示，小檗碱降TC，TG、LDLC 效果显着，但对升高HDLC效果不明显，比他汀类降低TG更为有效，但副作用小，价格低廉，患者依从性好，因此有十分良好的应用前景。但目前仍缺乏多中心、大规模随机对照临床实验，另外小檗碱口服吸收率很低21， 有关在体内吸收、分布、代谢、排泄等药动学方面还有待于做进一步深入的研究。【参考文献】 1 宋菊敏，毛良，施建玲,等. 小檗碱对非胰岛依赖性糖尿病大鼠的抗氧化作用J.中草药,1992,23: 590-591. 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