儿童病毒性脑炎的研究进展.pptx

杭州市儿童医院李光乾杭州市儿童医院概 述病毒性脑炎（病脑）是儿科中枢神经系统（CNS）感染的常见病之一病脑的病原种类繁多，临床表现又有颇多相似之处，单凭症状体征及一般检查很难确诊。需借助脑脊液（CSF）的病毒分离检查区别病原的类别病脑目前没有特异的疗法，以对症治疗为主为做到早期诊断，及早治疗，降低病死率和致残率，本文就晚近病脑的研究进展作一介绍一、病 原杭州市儿童医院病 原目前已知有100多种病毒（virus，V）可引起病脑有虫媒V、肠道V、腺V、疱疹V和粘V等但仅能从部分CNS病毒感染的患儿中确定其致病的病毒，其中以肠道病毒（EV）约占病脑的80%其次为虫媒V、腺V（ADV）、HSV、腮腺V还有其他亚型的病毒株，如埃可病毒（ECHO）、柯萨奇B病毒（CBV）、流感V（INF）、麻疹V、风疹V、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒等等杭州市儿童医院病 原多数学者支持上述的观点，都认为EV的型别最多，大多数可引起病脑，其中以CBV占首位在此之前有人在病脑患儿CSF中分离到腺病毒3型（ADV3），从而明确ADV与病脑之间的病原学关系尽管既往的文献都报道儿童病脑以EV为多见，但新近的研究资料则显示HSV较EV为多，而以HSV感染为主，认为HSV，尤其HSV是急性病脑中最严重的类型，也是致死性病脑的常见病因杭州市儿童医院病 原值得一提的是虫媒V引起的乙型脑炎，研究证实其病原为脂蛋白外膜包裹着，由核心蛋白和11KP单链RNA组成的黑衣壳，是病原受体的结合蛋白，决定毒力的基因主要集中在E蛋白编码区，很多证据都表明E蛋白在病毒毒力中起重要作用日本脑炎病毒感染力强，常呈流行趋势，病死率高，存活的患儿可有神经系统和精神病学后遗症，是引起乙型脑炎的主要病原杭州市儿童医院病 原在19世纪30年代末马来西亚的3个州爆发了一起与乙型脑炎相似的病脑，病原分离发现其病毒颗粒符合粘病毒形态特征，是新发现的副粘病毒，由于病毒首次从Nipah镇的一个死亡病例中分离，故名Nipah病毒二、发病机制杭州市儿童医院发病机制病脑的发病机理目前尚无定论，研究认为病毒各自经肠道或呼吸道进入淋巴系统内繁殖，然后经血流感染CNS以外的靶器官，在宿主内进一步繁殖，继而入侵脑和脑膜组织，出现CNS症状一旦病毒进入颅内，可直接入侵和破坏脑组织杭州市儿童医院发病机制其发病机理目前存在两种说法：一是人体感染病毒后，最初在皮肤组织繁殖，导致短暂的病毒血症，使CNS以外的靶器官受到感染而进一步复制，发生继发性病毒血症，出现全身症状二是病毒直接侵犯CNS，血脑屏障（BBB）受到损害，出现病毒复制和血管内皮细胞增殖，增殖速度较快时可直接破坏神经元，或者进入长时间的潜伏期，进行缓慢、持续的增殖，最终将神经元破坏杭州市儿童医院发病机制病毒感染进入血循环后，发病与否取决于病毒的数量和毒力，更主要的是取决于机体的反应性和防御机能当人体抵抗力增强时，感染后只出现短暂的病毒血症，不侵入CNS，或形成不显性感染而获得免疫力当人体抵抗力低下或病毒数量大、毒力强时，病毒可经血液循环，通过BBB进入CNS，在神经细胞内繁殖而引起脑炎杭州市儿童医院发病机制由于CNS内不同细胞群的胞膜上存在不同的特异性受体，使得对不同病毒的易感性不同，导致了病理和临床症状的差异易感部位的差异导致临床症状的差异EV往往局限于脑膜细胞，出现良性脑膜炎表现狂犬病病毒侵犯三叉神经、小脑、边缘叶HSV局限于颞叶下中部三、临床表现杭州市儿童医院临床表现病脑的临床表现与病变部位、范围及程度有关，症状体征多种多样，轻重不一主要表现为发热、反复惊厥发作，出现不同程度的意识障碍和颅压增高，有的可有嗜睡、昏迷，甚至去皮质状态等意识改变如出现呼吸节律不规则或瞳孔不等大，说明颅内高压严重，提示脑疝形成的可能部分患儿伴有偏瘫或肢瘫表现杭州市儿童医院临床表现不同病毒感染，临床表现也各有特征HSV脑炎脑炎临床上缺乏特异表现，早期意识障碍是其特征之一；轻者恢复快，病情局限以单侧肢体抽搐、嗜睡或浅昏迷为主；如呈弥漫性则惊厥发作频繁，难以控制，意识障碍以深昏迷为主乙型脑炎乙型脑炎病毒可直接进入血流，先有几天的非特异性发热，体温不超过39，表现为上呼吸道感染，逐渐进入高温状态，有明显嗜睡、呕吐的颅内高压表现，进入严重阶段，出现反复惊厥、急性弛缓性麻痹，深昏迷伴有中枢性呼吸衰竭四、实验室检查杭州市儿童医院实验室检查常规实验室检查血常规：一般WBC不增高或减少，N相对低，L相对高，但乙型脑炎时WBC及N均增高血生化：常有低钠、低钾、低钙，有时可出现高钠、CK升高、CK-MB也可轻度升高，一般与CK不成比例。如合并多器官功能障碍，可出现肝肾功能异常。有报道血钠、血钙的浓度与重症病脑患儿的病情轻重及病程有关，随病情好转而恢复正常血气分析：可出现呼碱、呼酸及代酸、代碱杭州市儿童医院实验室检查脑脊液检查虽缺乏特异性，但在鉴别诊断时非常重要CSF改变与病情轻重无关，约70%的病脑患者CSF表现正常或轻度异常，而仍有3%5%的严重感染者CSF检查完全正常少数流行性乙型脑炎患儿CSF正常，但预后不良杭州市儿童医院实验室检查脑脊液检查外观清，压力、蛋白正常或轻度升高，糖及氯化物大致正常，HSV、腮腺V、CBV感染时糖含量可减少WBC多为（50500）106/L，偶1000106/L。早期（起病数小时，一般为2448 h内）可中性粒为主，但因患者就诊时常已经过了此期，所以临床此期少见20%的患者在发病后37d仍可见中性粒细胞，中性粒细胞比例越大，持续时间越长，病情越重杭州市儿童医院实验室检查脑脊液检查小部分患者CSF细胞学完全正常HSV脑炎常有红细胞增多CSF中病毒PCR检测：敏感性及特异性高，可早期快速诊断。病脑患者CSF的采集原则上在出现神经系统局灶症状或体征时进行，对已行抗病毒治疗的患者也需CSF中PCR检测，目前有逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、套式聚合酶链反应（Nested PCR）、荧光定量PCR（FQ PCR）、原位PCR杭州市儿童医院实验室检查血清或脑脊液中特异性病毒抗体的检测血清与CSF中病毒特异性IgM的检测阳性率目前报道为41.1%60%CSF中阳性率低，原因：前驱期病毒诱导机体产生特异性抗体IgM，由于IgM通过血-CSF屏障少，故CSF中IgM含量较少；建议同时查血及CSF中IgM杭州市儿童医院实验室检查血清或脑脊液中特异性病毒抗体的检测IgM抗体属早期反应性抗体，机体在接触病毒后35 d最先产生，应用ELISA方法在起病后15 d即可在血及CSF中测出，是早期病原学诊断的理想方法之一IgG抗体在发病24周才可逐渐出现，故对早期诊断意义不大，仅对回顾性诊断有帮助杭州市儿童医院实验室检查脑组织穿刺活检阳性率仅为33%56%，并有2%的并发症杭州市儿童医院实验室检查脑电图检查EEG表现为弥漫性高中幅慢波，或伴有局灶性异常EEG的表现与病情严重程度和预后的关系：脑电频率越慢，并出现阵发性慢波或尖波、棘波，提示患者病情越重EEG的异常改变好转说明病情好转，慢波持续存在且波幅低下者，其预后大多不良一般来说，阵发性慢波或尖波、棘波在睡眠阶段多发，故必要时行AEEG和VEEG监测睡眠阶段的脑电活动杭州市儿童医院实验室检查CT检查病脑的CT表现为脑实质边界模糊低密度影、占位效应以及不均匀的造影剂增强，敏感性较差，早期诊断困难，增强CT敏感性稍高在HSV脑炎发病1周左右，CT可见颞、额叶的低密度病灶，边缘不规则强化，如有出血坏死则混杂高密度信号杭州市儿童医院实验室检查MRI检查病脑局部形成炎症反应，在T1WI、T2WI可出现异常信号易于检出脑干及后颅窝如小脑和颞叶病灶，能敏感并准确显示病灶的分布区域、大小、数目、形态、强化的范围及形态杭州市儿童医院实验室检查MRI检查液体衰减反转恢复（FLAIR）对病脑的敏感性较强，FLAIR序列抑制CSF信号，减弱了CSF产生的容积效应和流动伪影，使得脑室周围白质、大脑皮质及脊髓腔内的病变不会因T2WI显示模糊而漏诊弥散加权成像（DWI）适用于观察水分子的弥散过程，可敏感地反映水分子变化，较常规MRI能更敏感地发现病灶五、诊 断杭州市儿童医院诊 断目前病脑尚无确诊的金标准，通常的诊断条件是临床上有似病毒感染所致的脑实质受损征象EEG呈弥散性异常（部分可局灶化）脑检查无占位性病变征象（某些局灶性脑炎例外），特征性脑影像学表现血清抗体滴度明显增高（特别是恢复期比急性期高4倍以上）CSF有或无炎症性改变，查不到细菌（包括结核杆菌、霉菌等）感染的证据CSF查到病毒抗原或特异性抗体脑组织发现病毒六、治 疗杭州市儿童医院治 疗对症支持治疗保证呼吸道通畅，避免误吸。体位：可将上身及头部抬高30降颅压：甘露醇、甘油果糖、白蛋白，可联合利尿剂控制抽搐：可持续使用咪唑安定、丙泊酚，注意呼吸及循环抑制营养支持；监测并维持水、电解质平衡；加强控制体温处理并发症，如继发消化道出血、肺炎等杭州市儿童医院治 疗抗病毒治疗由于该病的进展迅速，早期有效的抗病毒治疗可显著改善预后尤其HSV感染所致,临床上疑诊该病的应及时应用抗病毒药物杭州市儿童医院治 疗抗病毒治疗目前，临床上针对该病使用较多的抗病毒药物为阿昔洛韦，疗效已得到广泛认可，但强调早期应用阿昔洛韦半衰期短，临床一般以10 mg/kg，3次/d，疗程23周该药不良反应较少，安全性较高，但有致急性肾衰竭及没有肾功能障碍的患者出现阿昔洛韦脑病（幻觉、构音困难、癫痫发作等）的报道杭州市儿童医院治 疗抗病毒治疗更昔洛韦最早用于抗CMV感染有文献报道，与阿昔洛韦比较，更昔洛韦有更高的抗病毒活性，其抗HSV的疗效是阿昔洛韦的25100倍，认为其在该病的治疗中热退时间、头痛时间、意识恢复、瘫痪恢复时间都要短于阿昔洛韦，应该是目前治疗该病的首选。5mg/kg-1，每12小时1次，每次静滴1小时以上，疗程1421日杭州市儿童医院治 疗抗病毒治疗利巴韦林：对DNA和RNA病毒都有抑制作用，临床更多用于肠道病毒70、71及黄病毒属等RNA病毒感染，但有报道，其对黄病毒属感染所致脑炎并没有明显效果其他药物尚有膦甲酸钠、阿糖腺苷等杭州市儿童医院治 疗抗病毒治疗干扰素的治疗作用尚有争议。有实验结果显示，干扰素可以明显减少病毒的载量，延缓病脑的进展，但其使用后常发生高热或原发热进一步升高，恶心、呕吐症状加重，影响了在临床的推广使用有报道，干扰素与更昔洛韦联用治疗该病可取得较好疗效。但双盲对照实验研究后认为，干扰素与阿昔洛韦联用和单用阿昔洛韦治疗该病的疗效无明显差别杭州市儿童医院治 疗免疫治疗目前有认为，神经组织对病毒抗原的剧烈反应导致的脱髓鞘病变在病脑的发生中有重要作用，免疫相关的治疗手段被广泛应用杭州市儿童医院治 疗免疫治疗 IVIG在该病疗效得到了肯定剂量200400 mg/（kgd）连用五天作用机制：可能是其含有各种病毒抗原特异性抗体，能与病毒抗原结合，使病毒灭活，有利于被细胞吞噬而清除。含有的抗细胞因子（IL-6、TNF）抗体可中和这些炎性介质，减轻炎性血管损害，阻断其对脑组织的免疫损伤作用，减轻炎性反应IVIG的不良反应有超敏反应、继发性IgA缺乏症、血源性传播性疾病、血管运动功能障碍、血液黏度增加等，还可能发生无菌性脑膜炎杭州市儿童医院治 疗免疫治疗糖皮质激素可降低毛细血管通透性，稳定细胞膜和溶酶体膜，减少细胞内水钠潴留，减轻脑水肿，抑制和下调过度的炎性反应，抑制细胞因子的合成及释放并降低其活性但其在该病的应用有不同认识。有报道认为，对改善该病的急性期症状有明显疗效，尤其是意识障碍患者，可以减少该病引起的神经系统后遗症；与阿昔洛韦连用可以改善HSV脑炎的预后，但其免疫抑制作用也不容忽视，使用时应遵循短期大量给药，早期停药的原则杭州市儿童医院治 疗脑细胞保护病脑时CSF内啡肽含量明显升高，纳洛酮作为阿片受体特异性拮抗剂，自由通过BBB，与阿片受体专一性结合，降低-内啡肽水平，有保护及促进脑功能的恢复的作用，同时还能抑制氧自由基释放，稳定溶酶体膜的作用，临床应用于治疗病脑取得较肯定的疗效杭州市儿童医院治 疗脑细胞保护感染性脑水肿时血管源性及细胞毒性脑水肿都会发生，前者以BBB损坏为特点，后者以细胞膜上的离子泵受损为特点尼莫地平易于透过BBB，能选择性地作用于脑血管，扩张脑血管，改善脑微循环和保护BBB；同时，能特异性阻断神经细胞膜上L-型钙离子通道，减轻脑损伤时钙离子内流，从而减轻脑水肿杭州市儿童医院治 疗脑细胞保护另外，尼莫地平还能直接刺激细胞内三磷酸腺苷依赖性钙离子泵，使其恢复活性，使紊乱的钙离子交换趋于正常，减轻继发性脑损伤王京和通过对34例病例的观察报道，尼莫地平在该病的临床应用中有较满意的疗效杭州市儿童医院治 疗中医药治疗在安宫牛黄丸及在其基础上改制而成的醒脑静，有中枢兴奋作用，反射性兴奋呼吸和血管运动中枢；并能有效地减轻脑水肿，使神经细胞的损害减轻有报道，丹参在单纯疱疹病毒性脑炎动物模型的研究中显示，其可降低病毒性脑损伤小鼠的病死率，认为可能与其钙通道阻滞和氧自由基清除作用有关，丹参能改善脑血流自动调节机制，减少因局部血管痉挛及血管炎症所致继发性脑缺血，减轻脑损伤，同时发现其可降低IL-1、NO水平，说明其参与了免疫应答的调节杭州市儿童医院