作用于肾上腺素受体的药物讲述.pptx
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1、第六章 作用于肾上腺素受体的药物第六章第六章 作用于肾上腺素受体的药物作用于肾上腺素受体的药物第一节第一节 药物构效关系及分类药物构效关系及分类第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药第三节第三节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药第一节第一节 药物的构效关系及分类药物的构效关系及分类 一、肾上腺素受体激动药一、肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药又称又称拟肾上腺素药拟肾上腺素药,因其,因其作用与交感神经兴奋引起的效应相似,且化学作用与交感神经兴奋引起的效应相似,且化学结构为胺类,故也称其为结构为胺类,故也称其为拟交感胺类拟交感胺类。该类药。该类药可以兴奋可以兴奋
2、AD-R或促进肾上腺素能神经末梢释或促进肾上腺素能神经末梢释放递质,从而发挥与肾上腺素能神经兴奋相似放递质,从而发挥与肾上腺素能神经兴奋相似的作用。的作用。【构效关系构效关系】1.1.基本结构为基本结构为-苯乙胺,若苯环的苯乙胺,若苯环的3 3、4 4位碳上位碳上都有羟基时即含有儿茶酚结构。所以肾上腺素都有羟基时即含有儿茶酚结构。所以肾上腺素受体激动药也可分为:受体激动药也可分为:儿茶酚胺类:儿茶酚胺类:AdrAdr、IsoIso、NANA、DADA非儿茶酚胺类:间羟胺、麻黄碱(非儿茶酚胺类:间羟胺、麻黄碱(EphEph)2 2.拟拟拟拟ADADADAD作用与结构中的儿茶酚核有关。作用与结构中
3、的儿茶酚核有关。作用与结构中的儿茶酚核有关。作用与结构中的儿茶酚核有关。3 3 3 3、4 4 4 4位位位位上的上的上的上的C C C C有羟基,外周作用强而中枢作用弱,作用有羟基,外周作用强而中枢作用弱,作用有羟基,外周作用强而中枢作用弱,作用有羟基,外周作用强而中枢作用弱,作用时间短,时间短,时间短,时间短,如如如如NANANANA、ADADADAD、ISOISOISOISO、DADADADA;去掉这个羟基,去掉这个羟基,去掉这个羟基,去掉这个羟基,则外周作用减弱,中枢作用增强,维持时间长,则外周作用减弱,中枢作用增强,维持时间长,则外周作用减弱,中枢作用增强,维持时间长,则外周作用减弱
4、,中枢作用增强,维持时间长,如间羟胺(如间羟胺(如间羟胺(如间羟胺(3 3位上的位上的位上的位上的C C有羟基有羟基有羟基有羟基);3 3 3 3、4 4 4 4位位位位C C C C上的羟基上的羟基上的羟基上的羟基如果都去掉则中枢作用更强,作用时间更长,如果都去掉则中枢作用更强,作用时间更长,如果都去掉则中枢作用更强,作用时间更长,如果都去掉则中枢作用更强,作用时间更长,因不易被因不易被因不易被因不易被COMTCOMTCOMTCOMT破坏,破坏,破坏,破坏,如麻黄碱。如麻黄碱。如麻黄碱。如麻黄碱。3、烷胺侧链:烷胺侧链:碳原子上的一个氢原子被碳原子上的一个氢原子被甲基取代,可阻碍甲基取代,可
5、阻碍MAOMAO氧化,作用时间延长,氧化,作用时间延长,如麻黄碱、间羟胺。如麻黄碱、间羟胺。位羟基取代使脂溶位羟基取代使脂溶性降低,不易透过血脑屏障,中枢作用降性降低,不易透过血脑屏障,中枢作用降低,而外周作用明显加强。低,而外周作用明显加强。4、氨基:、氨基:氨基上氢原子被取代,则药物对氨基上氢原子被取代,则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基,对从甲基到叔丁基,对受体的作用逐渐减受体的作用逐渐减弱,对弱,对受体作用逐渐加强。受体作用逐渐加强。按与按与AD-RAD-R选择性结合的不同选择性结合的不同分分:受体激动药:受体激动药:NA、间羟胺、间羟
6、胺 受体激动药:受体激动药:Iso 、受体激动药:受体激动药:Adr、Eph 、DA受体激动药:受体激动药:DA第二节第二节肾上腺素肾上腺素受体激动药受体激动药 去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)去甲肾上腺素是由去甲肾上腺素是由NA能神经末梢释放的主能神经末梢释放的主要神经递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。要神经递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。药药用为人工合成品用为人工合成品。NA性质不稳定,遇光或空气性质不稳定,遇光或空气易氧化分解,在中性尤其碱性溶液中极易氧化易氧化分解,在中性尤其碱性溶液中极易氧化变色而失效,故变色而失效,故禁与碱性药物配伍禁与碱性药物配伍,在酸
7、性溶,在酸性溶液比较稳定。液比较稳定。一、一、受体受体激动药激动药【药动学药动学】1.不能不能po、im、ih、iv,只能,只能i.v.gtt;2.不能透过血脑屏障;不能透过血脑屏障;3.代谢:摄取代谢:摄取1 1-重摄取贮存于囊泡内重摄取贮存于囊泡内;摄取摄取2 2-被被MAOMAO及及COMTCOMT代谢灭活,代谢灭活,作用时间作用时间短。短。不能口服:不能口服:因口服后收缩胃粘膜血管而极少被因口服后收缩胃粘膜血管而极少被吸收,又易被碱性肠液破坏以及肠道与肝脏吸收,又易被碱性肠液破坏以及肠道与肝脏的代谢,故口服无效;的代谢,故口服无效;不能皮下和肌内注射不能皮下和肌内注射:因强烈收缩血管,
8、易致:因强烈收缩血管,易致局部组织缺血坏死;局部组织缺血坏死;不能静注:不能静注:药物作用持续时间短暂,因在体内药物作用持续时间短暂,因在体内迅速被组织摄取,静注后作用仅能维持几分迅速被组织摄取,静注后作用仅能维持几分钟。钟。只能采用静脉滴注给药只能采用静脉滴注给药,以维持有效血药浓度。,以维持有效血药浓度。【药理作用药理作用】非选择性激动非选择性激动 1、2-R,对,对1-R作作用较弱,用较弱,对对2-R几乎无作用。几乎无作用。1、收缩血管、收缩血管:兴奋兴奋1 R,明显收缩皮,明显收缩皮肤、粘膜、内脏血管,但肤、粘膜、内脏血管,但冠状动脉扩冠状动脉扩张张,主要是由于心脏兴奋使心肌代谢,主要
9、是由于心脏兴奋使心肌代谢产物腺苷明显增加所致,另外血压升产物腺苷明显增加所致,另外血压升高可提高冠状血管的灌注压,故引起高可提高冠状血管的灌注压,故引起冠状动脉流量增加。冠状动脉流量增加。2、兴奋心脏、兴奋心脏:兴奋兴奋1-R较弱,可使心肌收较弱,可使心肌收缩力加强,心率加快,传导加速,心输出缩力加强,心率加快,传导加速,心输出量增加。在整体情况下,因血压急剧升高量增加。在整体情况下,因血压急剧升高,反射性兴奋迷走神经,使反射性兴奋迷走神经,使心率心率减慢,心输减慢,心输出量增加不明显或反而下降,出量增加不明显或反而下降,因为血管的强烈收缩,外周阻力增加,使心输出量不变或下降。3、血压:、血压
10、:小剂量,心脏兴奋使小剂量,心脏兴奋使收缩压收缩压 舒张压舒张压不明显不明显(因(因外周血管收缩作用尚不明显)外周血管收缩作用尚不明显),脉压脉压 大剂量,大剂量,血管强烈收缩使收缩压收缩压 舒张压舒张压,脉压脉压【临床应用临床应用】1、抗休克:、抗休克:休克的病理表现是血压下降、休克的病理表现是血压下降、微循环血流灌注不足和有效血容量下降,故休微循环血流灌注不足和有效血容量下降,故休克的治疗首先应输血、输液以补充血容量,改克的治疗首先应输血、输液以补充血容量,改善重要器官的血液供应,改善微循环。仅用于善重要器官的血液供应,改善微循环。仅用于休克早期小血管扩张,外周阻力降低引起的低休克早期小血
11、管扩张,外周阻力降低引起的低血压,血压,NA的收缩血管及强心作用可使血压升高,的收缩血管及强心作用可使血压升高,保证心、脑等重要器官的血供。保证心、脑等重要器官的血供。但血管长期收但血管长期收缩,组织缺血缺氧严重,故在休克的治疗上不缩,组织缺血缺氧严重,故在休克的治疗上不占重要地位。占重要地位。2、上消化道出血:、上消化道出血:食管静脉扩张破裂而引起食管静脉扩张破裂而引起的出血及胃出血等,的出血及胃出血等,NA1-3mg适当稀释后适当稀释后口服,因局部收缩食管及胃粘膜血管,可口服,因局部收缩食管及胃粘膜血管,可达到止血效果。达到止血效果。【不良反应不良反应】1、局部组织缺血坏死、局部组织缺血坏
12、死 原因原因:静脉滴注时药物浓度过大、时间过:静脉滴注时药物浓度过大、时间过长或药液外漏,均可使局部血管强烈而持续收缩,长或药液外漏,均可使局部血管强烈而持续收缩,引起组织缺血坏死。引起组织缺血坏死。处理处理:局部热敷;局部热敷;用用受体阻断药受体阻断药“酚妥拉明酚妥拉明”5mg 溶于生理盐水中皮下溶于生理盐水中皮下浸润注射浸润注射;更换注射部位。更换注射部位。【不良反应不良反应】2、急性肾功能衰竭:、急性肾功能衰竭:原因原因:用药量过大或用药时间过:用药量过大或用药时间过久均可使肾血管强烈收缩,肾血流量严久均可使肾血管强烈收缩,肾血流量严重减少以致严重缺血,引起急性肾衰竭、重减少以致严重缺血
13、,引起急性肾衰竭、尿量减少甚至无尿。尿量减少甚至无尿。处理处理:应用过程中记录尿量,如:应用过程中记录尿量,如发现尿量少于发现尿量少于25ml/h应立即减量或停用。应立即减量或停用。必要时用甘露醇等脱水药利尿。必要时用甘露醇等脱水药利尿。【不良反应不良反应】3、停药后血压下降、停药后血压下降:原因原因:长期处于收缩状态的静脉在停:长期处于收缩状态的静脉在停药后迅速扩张,外周循环中血液淤积,有效药后迅速扩张,外周循环中血液淤积,有效循环血量减少等所致。循环血量减少等所致。处理处理:逐渐减少滴注剂量和滴注速度:逐渐减少滴注剂量和滴注速度后再停药。后再停药。【禁忌症禁忌症】高血压、动脉硬化症、器质性
14、心脏病、高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、急性肾衰、严重微循环障碍等。急性肾衰、严重微循环障碍等。间羟胺间羟胺(metaraminol)(阿拉明(阿拉明 Aramine)【特点特点】1、可直接激动、可直接激动 1、2-R,也可被,也可被NA能神经末梢摄取,能神经末梢摄取,通过置换作用,促进囊泡释放通过置换作用,促进囊泡释放NA间接发挥作用间接发挥作用;2、升压作用比、升压作用比NA缓慢、温和、持久缓慢、温和、持久(不易被(不易被MAO破坏,破坏,因因碳原子上的一个氢原子被甲基取代)碳原子上的一个氢原子被甲基取代);3、对心率影响不明显,对肾血管的收缩作用弱,不易、对心率影响不明显,对肾血管的收
15、缩作用弱,不易引起心率失常及少尿的不良反应;引起心率失常及少尿的不良反应;4、性质稳定,可、性质稳定,可im、ivgtt;5、可产生快速耐受性,因囊泡内、可产生快速耐受性,因囊泡内NA减少;减少;6、用于各种休克早期和低血压,是、用于各种休克早期和低血压,是NA良好代用品。良好代用品。异丙肾上腺素(异丙肾上腺素(Isoprenaline,Iso)也称喘息定也称喘息定【体内过程体内过程】1、口服无效,易在肠粘膜与硫酸基结合而失效;、口服无效,易在肠粘膜与硫酸基结合而失效;2、不能透过血脑屏障;、不能透过血脑屏障;3、可气雾给药、舌下含化和静脉滴注;、可气雾给药、舌下含化和静脉滴注;4、维持时间较
16、短,但比肾上腺素(、维持时间较短,但比肾上腺素(30min)略长。)略长。二、二、受体激动药受体激动药【药理作用药理作用】对对1、2-R均有强大的作用。均有强大的作用。1、兴奋心脏、兴奋心脏:兴奋兴奋1-R,心力,心力,心率,心率,传导,传导,心输出量,心输出量,心肌耗氧量,心肌耗氧量2、舒张血管、舒张血管:兴奋兴奋 2-R,扩张骨骼肌血管,冠脉扩张骨骼肌血管,冠脉血管。对肾血管和肠系膜血管扩张作用较弱。血管。对肾血管和肠系膜血管扩张作用较弱。3、血压:、血压:(1)小剂量,兴奋心脏,心输出量增加,收缩压)小剂量,兴奋心脏,心输出量增加,收缩压 舒张压稍舒张压稍小动脉扩张小动脉扩张,Bp;(2
17、)较大剂量,静脉强烈扩张,有效血容量下降,)较大剂量,静脉强烈扩张,有效血容量下降,回心血量少,心输出量也少,收缩压回心血量少,心输出量也少,收缩压 舒张压舒张压,Bp。4、松驰支气管平滑肌、松驰支气管平滑肌:强大而迅速,但强大而迅速,但不能消除水肿(无激动不能消除水肿(无激动a a受体作用,不能收受体作用,不能收缩支气管黏膜血管,故无法去除水肿缩支气管黏膜血管,故无法去除水肿)。)。机制:机制:兴奋兴奋 2 R,扩张支气管平滑肌扩张支气管平滑肌 抑制过敏性物质(组胺)释放。抑制过敏性物质(组胺)释放。组胺:扩张血管致水肿,收缩支气管平滑肌组胺:扩张血管致水肿,收缩支气管平滑肌5、促进代谢、促
18、进代谢:促进糖原和脂肪分解,使:促进糖原和脂肪分解,使血糖和血中游离脂肪酸升高,组织耗氧量血糖和血中游离脂肪酸升高,组织耗氧量增加。增加。【临床应用临床应用】1、支气管哮喘急性大发作:、支气管哮喘急性大发作:气雾吸入气雾吸入2-5min起效,维持起效,维持0.5-2h左右;舌下给药左右;舌下给药15-30min起效,起效,维持维持1h左右,易引起心悸,长期反复使用可产生耐左右,易引起心悸,长期反复使用可产生耐药性。药性。2、房室传导阻滞:、房室传导阻滞:能加速房室传导,对于不完能加速房室传导,对于不完全房室传导阻滞,一般采用舌下给药;对于完全性全房室传导阻滞,一般采用舌下给药;对于完全性房室传
19、导阻滞,一般静脉滴注,根据心率调整滴注房室传导阻滞,一般静脉滴注,根据心率调整滴注速度,使心率维持在速度,使心率维持在60-70次次/分。分。【临床应用临床应用】3、心跳骤停:、心跳骤停:适用于心室自身节律缓慢,适用于心室自身节律缓慢,高度的房室传导阻滞或窦房结功能衰竭高度的房室传导阻滞或窦房结功能衰竭并发的心跳骤停。因降低舒张压,减低并发的心跳骤停。因降低舒张压,减低冠脉灌注压,可与冠脉灌注压,可与NA或间羟胺合用进行或间羟胺合用进行心室内注射,以减弱周围血管扩张,提心室内注射,以减弱周围血管扩张,提高冠脉灌注压。高冠脉灌注压。【临床应用临床应用】4、休克:、休克:在一般剂量下,异丙肾上腺素
20、在一般剂量下,异丙肾上腺素扩张血管,降低舒张压,增加心输出量,改扩张血管,降低舒张压,增加心输出量,改善微循环灌注,可用于抗休克。由于该药主善微循环灌注,可用于抗休克。由于该药主要扩张骨骼肌血管,而对内脏血管舒张作用要扩张骨骼肌血管,而对内脏血管舒张作用较弱因此对内脏器官并无益处。加之强烈兴较弱因此对内脏器官并无益处。加之强烈兴奋心脏,增加心肌耗氧量,易致心率失常。奋心脏,增加心肌耗氧量,易致心率失常。故临床少用于抗休克。故临床少用于抗休克。【不良反应不良反应】较少,禁用于冠心病、甲亢、心肌炎较少,禁用于冠心病、甲亢、心肌炎等。等。甲亢:心悸,心跳加快,心律不齐,心绞痛甲亢:心悸,心跳加快,心
21、律不齐,心绞痛 肾上腺素肾上腺素 (Adrenaline,AD,Adr)肾上腺素是肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的肾上腺素是肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的主要激素。药用主要激素。药用Adr由家畜肾上腺提取或人由家畜肾上腺提取或人工合成,性质不稳定,遇光、遇热易分解,工合成,性质不稳定,遇光、遇热易分解,在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化,变位粉在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化,变位粉红色或棕色而失效,在酸性溶液中较稳定。红色或棕色而失效,在酸性溶液中较稳定。三、三、受体激动药受体激动药【体内过程体内过程】1、po无效,易被碱性肠液破坏,可无效,易被碱性肠液破坏,可im、ih、ivgtt。im吸收快,作用强烈而短暂
22、,吸收快,作用强烈而短暂,维持维持30min左右;左右;ih可使皮下血管收缩,延可使皮下血管收缩,延缓吸收,作用时间长,故一般以皮下注射为缓吸收,作用时间长,故一般以皮下注射为宜。宜。2、作用时间短,皮下注射可维持、作用时间短,皮下注射可维持1-2h。【药理作用药理作用】兴奋兴奋 受体和受体和 受体产生作用。受体产生作用。1、兴奋心脏、兴奋心脏:兴奋兴奋1-R,心力心力,心,心率率,传导,传导,心输出量,心输出量,心肌耗氧心肌耗氧量量。是强效心脏兴奋剂。是强效心脏兴奋剂。2 2、血管、血管:(1)(1)兴奋兴奋1-R,皮肤、粘膜血管、腹腔内脏血管皮肤、粘膜血管、腹腔内脏血管强烈收缩;强烈收缩;
23、(2)(2)兴奋兴奋2-R,骨骼肌血管、冠状血管扩张。骨骼肌血管、冠状血管扩张。3、血压:、血压:典型的血压改变是典型的血压改变是Adr导致的导致的双向反应双向反应先升后降先升后降。即给药后迅速出现。即给药后迅速出现明显的升压作用,而后出现微弱的降压反明显的升压作用,而后出现微弱的降压反应。应。肾上腺素(肾上腺素(Adr)对血压的影响与用药剂量)对血压的影响与用药剂量和给药速度密切相关。和给药速度密切相关。(1)治疗量或缓慢静滴:治疗量或缓慢静滴:10-30g/min,-R兴兴奋占优势,兴奋心脏,心输出量奋占优势,兴奋心脏,心输出量,收缩压,收缩压,舒张压不变或稍舒张压不变或稍,因为骨骼肌血管
24、扩张,抵消,因为骨骼肌血管扩张,抵消或超过皮肤、黏膜及腹腔内脏血管的收缩,故舒或超过皮肤、黏膜及腹腔内脏血管的收缩,故舒张压不变或下降,张压不变或下降,Bp;(2)较大剂量或快速静滴较大剂量或快速静滴:-R兴奋兴奋占优势,占优势,血管收缩,外周阻力增加,收缩压血管收缩,外周阻力增加,收缩压/舒张压舒张压 Bp ;(3)预先给予预先给予-R阻断剂,再用阻断剂,再用AD,血压出现,血压出现翻转,即不升反降现象称为翻转,即不升反降现象称为AD的翻转作用。的翻转作用。Q QA A:静脉注射肾上腺素对动静脉注射肾上腺素对动脉血压有何影响脉血压有何影响?为什么为什么?1)松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌
25、机理:机理:直接扩张支气管直接扩张支气管(兴奋兴奋2-R),当支,当支气管处于痉挛状态时,作用更明显;气管处于痉挛状态时,作用更明显;抑制肥大细胞释放组胺,组胺可使抑制肥大细胞释放组胺,组胺可使血管扩张,产生水肿,使气管平滑肌收缩,血管扩张,产生水肿,使气管平滑肌收缩,致气管狭窄呼吸困难;致气管狭窄呼吸困难;收缩支气管粘膜血管,减轻水肿。收缩支气管粘膜血管,减轻水肿。(兴奋兴奋1-R)。4、平滑肌、平滑肌2)松弛胃肠道平滑肌)松弛胃肠道平滑肌:表现为胃松弛、肠张:表现为胃松弛、肠张力下降、蠕动频率及振幅降低。力下降、蠕动频率及振幅降低。3)膀胱平滑肌)膀胱平滑肌:激动:激动受体使膀胱逼尿肌松受
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