急性脊髓损伤的病理机制及中药治疗进展.docx
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1、急性脊髓损伤的病理机制及中药治疗进展【关键词】急性脊髓损伤 病理机制 中药 治疗急性脊髓损伤(acute spinal cord injury,ASCI)是一种严重威胁人类生命健康的疾患。研究表明,脊髓损伤的最终神经学损害是由两种机制引起的,即原发性损伤(包括损害、出血等)和继发性损伤(包括水肿、炎症反应、缺血、细胞因子、再灌注等对脊髓产生的毒害作用)。原发性损伤被动地发生在损伤后短时间内(一般认为4小时内),且产生的神经损害是不可逆的。而脊髓继发性损伤(secondary spinal cord injury)是在原发损伤后的数分钟到数天内逐渐形成,并伴随一系列的细胞内代谢和基因改变,包括兴
2、奋性氨基酸释放、与脂质过氧化反应有关的自由基损伤、钙离子的内流等。这些均会加重致残程度和增加死亡率。脊髓继发性损伤是一种细胞和分子水平的主动调节过程,具有可逆性且可被调控。 目前没有有效的外科手术方法可以纠正脊髓的继发性损伤。因此,通过药物干预损伤发生后脊髓生理、病理的级联反应是治疗脊髓损伤比较有效的手段。 1 脊髓损伤后继发性病理改变的机制11 自由基的产生20世纪70年代提出自由基假说,认为自由基在脊髓损伤过程中起到了重要的作用。由缺血及缺氧而引发的自由基反应,加速了细胞膜的破坏,加重了血管的痉挛和血小板的聚集,使损伤后局部缺血进一步加重,同时自由基引发的过氧化反应也造成了细胞膜的损害及轴
3、索的损伤。因此,采用激素对抗自由基作用也进入了研究者的视线,但是的实际疗效并不理想,且副作用较多。12 游离钙和兴奋性氨基酸121 钙离子学说脊髓损伤后钙离子大量内流,可触发一系列的损伤性反应,包括干扰能量代谢、诱发脂质过氧化反应、破坏血脑屏障等。脊髓损伤后30min即出现突触内Ca2+蓄积和细胞外Ca2+减少,损伤区内Ca2+总量增加,并于8小时达到高峰,伤后1周仍可高于正常水平。由于兴奋性毒性过程总是伴有Ca2+的过度内流以及作为结果发生的细胞内Ca2+的过度蓄积,过量的Ca2+进入细胞内蓄积,继而过度激活磷脂酶、缩醛磷脂酶、钙激活蛋白酶及其它蛋白酶、蛋白激酶、鸟苷酸环化酶、一氧化氮酶(N
4、OS)、钙调磷酸酶和核酸内切酶等,从而过度产生自由基等毒性反应产物,激活致死细胞的基因信号,分解脂质、蛋白质核DNA等细胞重要结构,导致细胞死亡和一系列继发性损伤。因此,钙离子拮抗剂治疗脊髓损伤曾一度成为一个探索的方向。但其疗效仍不能令人满意,这是因为细胞膜内外的Ca2+动态平衡有五个相互依赖的系统维持:电压门控通道、受体门控通道、钙泵、细胞内线粒体等摄取和贮存Ca2+、细胞内一些生物大分子的鳌合作用。象尼莫地平、异博定等电压依赖性钙离子通道阻滞剂,对脊髓损伤的修复作用较弱或无作用。122 兴奋性氨基酸谷氨酸是哺乳动物神经系统主要的兴奋性神经递质,通过谷氨酸受体发挥作用。Obney1969年研
5、究谷氨酸对下丘脑内分泌系统作用毒性时,提出兴奋性氨基酸导致细胞死亡的概念或兴奋性毒性。将神经系统损伤时兴奋性神经递质过度释放所造成的继发性损害命名为兴奋性毒性。这个概念包括兴奋性氨基酸递质谷氨酸和N甲基D天冬氨酸(NMDA)与它们受体结合的破坏作用。研究调控代谢型谷氨酸受体活性的药物成为一个研究方向3,4。杜良杰等发现中药复方醒髓汤能减少兴奋性氨基酸产生,抑制脊髓继发性损伤。同样,由于兴奋性氨基酸受体具有较多的亚型,给研究也带来了一定的困难。13 胶质细胞增生和凋亡研究的重点是胶质细胞的增生和凋亡。凋亡的胶质细胞被认为是脊髓继发性损伤的第三种调节因素而引起越来越多学者的关注。131 胶质细胞增
6、生脊髓损伤的修复包括神经元及轴突的再生、神经元的整合和突触的建立。长传导束和轴索的断裂是脊髓损伤的最基本问题。如果轴索在断裂后可重新生长并通过损伤部位,重新恢复与靶器官的,便既可恢复身体与内脏的控制,亦可恢复肢体的感觉。研究认为,中枢神经的再生失败与以下因素有关:中枢的胶质细胞未能提供适当的物理引导和化学因子以支持轴索的成功生长;中枢神经系统内还含有与少突神经胶质细胞和中枢髓鞘质有关的生长抑制分子;此外,小神经胶质细胞和侵袭性巨噬细胞均可在损伤区形成所谓瘢痕(gial sear)。这种致密的瘢痕既会对轴索的生长起物理性阻挡作用,亦可能含有生长抑制分子。因此,调节胶质细胞增生,抑制瘢痕形成有助于
7、轴突的再生修复。 星形胶质细胞是中枢神经系统主要的胶质细胞,对神经细胞起支持保护作用,并参与神经系统信息转导和细胞代谢。星形胶质细胞通过调节细胞内外电解质平衡和合成中枢神经系统的细胞外胶质蛋白如胶原蛋白、纤维粘连蛋白,维持神经的完整和内的稳定。中枢神经损伤后,一方面,星形胶质细胞产生反应性胶质化,表现为增生、肥大,释放大量的神经营养因子,减轻兴奋性氨基酸的毒性,缓冲离子环境。通过这些方式,胶质细胞能够调节神经元生长环境,帮助神经元存活,有效干预和阻止脊髓继发性损伤。体外试验证明,星形胶质细胞条件培养液可能有防护活性氧叔丁基脂氢过氧化物(tbOOH)所致的神经元损伤作用,具抗氧化能力。胶质细胞还
8、能使脊髓轴索表现出比正常更强的再生能力和更快的生长速度,并有证据表明他们能够恢复功能连接。另一方面,反应性胶质化产生过度,将影响损伤的修复。研究还发现,中枢神经系统的轴突再生障碍与其所处的抑制性环境有关,如少突胶质细胞分泌的NI35、NI250和MAG,星型胶质细胞分泌的CSPG是脊髓微环境中存在的再生抑制成分,创伤性胶质细胞反应过度,还会形成胶质瘢痕,对轴突再生起到机械阻碍作用。轴突再生障碍是脊髓损伤导致永久性残疾的主要原因。因此如何应用药物把反应性胶质化调控到一个合适的状态,创造有利于脊髓功能修复的微环境将是今后研究的方向。 132 神经细胞凋亡传统观点认为,脊髓损伤后神经元与胶质细胞的死
9、亡方式是坏死。最近的研究显示,脊髓损伤后细胞的死亡包括坏死与凋亡,胶质细胞凋亡是细胞继发性死亡的主要原因。细胞凋亡参与了脊髓损伤的病理生理过程。细胞凋亡,又称程序性细胞死亡,是有核细胞在一定条件下通过启动自身内部机制,主要是内源性DNA内切酶的激活而发生的死亡过程,是受基因调控的主动的细胞死亡方式,目的是为了清除集体不再需要和已经损伤的细胞,但这一过程对于神经细胞的再生是不利的。1996年Marcia等在Science以“脊髓损伤新概念”为题评论了发现脊髓损伤后神经细胞凋亡的意义,认为“脊髓损伤后继发性细胞死亡不是直接损伤而是由于细胞凋亡”这一新观点以将脊髓损伤研究大大推进一步。研究表明,脊髓
10、损伤后,24小时内细胞凋亡与坏死并存,24小时后则以细胞凋亡为主。目前认为,脊髓损伤后凋亡细胞主要成分是少突胶质细胞。少突胶质细胞分布在灰、白质中,在白质的纤维排列成行,它们包绕轴突形成髓鞘。髓鞘主要由髓磷脂构成,能有效地排斥水和水溶性的物质,因而髓鞘在神经纤维传导冲动时有绝缘作用。当其大量凋亡必然产生轴突脱髓鞘改变,进而影响残余神经功能,使神经组织进一步恶化。而脊髓有效组织的完整性是脊髓功能存在的组织学基础,有效组织保留率与神经功能的恢复具有相关性。细胞凋亡的研究对于阐明脊髓损伤的机制具有重要的意义,更深刻更全面地揭示了损伤的病理生理过程,从一个新的角度和高度,包括对继发损伤的重新认识作出了
11、更合理的解释。更为重要的是,细胞凋亡的研究不仅有助于阐明脊髓损伤的发病机制,而且必然导致脊髓损伤新疗法的问世。脊髓损伤后不但存在急性期的细胞坏死,也存在亚急性的细胞凋亡。细胞凋亡持续34周之久,大大拓宽了以往只有8小时黄金治疗的机会窗,使得治疗途径多样化,治疗时间充裕化,必将使得治疗效果大大提高。利用细胞凋亡 规律 ,有效地调控细胞凋亡,是治疗脊髓损伤的新思路、新途径,其中药物干预是最有希望的治疗手段。2 脊髓损伤的治疗 脊髓损伤是一种严重损伤,既往人们一直认为脊髓损伤后神经元或轴突不能再生,现在随着基础对脊髓损伤的病理特点以及病理生理过程的深入了解,尤其是近20年来大量基础实验研究和证明脊髓
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