一般生殖毒性试验方法原则.ppt
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1、第八讲 生殖发育(fy)毒性及其试验与评价方法第一页,共四十九页。2第一节 概述 n哺乳动物的生育哺乳动物的生育(shngy)(shngy)繁殖过程繁殖过程n外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响n外源化学物对生殖发育损害作用的特点外源化学物对生殖发育损害作用的特点 第二页,共四十九页。3哺乳动物哺乳动物(brdngw)(brdngw)的生育繁殖过程的生育繁殖过程 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程,其中包含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞发生)、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成(xngchng)、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(或称器
2、官形成)、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。第三页,共四十九页。连续、完整连续、完整(wnzhng)(wnzhng)的生殖发育过程的六个阶段的生殖发育过程的六个阶段A.从交配前到受孕:检查(jinch)成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精。B.从受孕到着床:检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。C.从着床到硬腭闭合:检查成年雌性生殖功能、肧体发育、主要器官形成。D.从硬腭闭合到妊娠结束:检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生长。E.从出生到断乳:检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与生长。F.从断乳到性成熟:检查
3、断乳后的发育与生长、对独立生活的适应、达到完全的性功能。4第四页,共四十九页。5外源化学物对生殖发育外源化学物对生殖发育(fy)(fy)的影响的影响干扰生殖发育的任何环节,并造成损害作用。可以通过(tnggu)对内分泌系统,特别是对性腺的作用,发生间接的影响。神经系统对内分泌功能也有调节作用,通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。第五页,共四十九页。6外源化学物对生殖发育损害外源化学物对生殖发育损害(snhi)(snhi)作用的特作用的特点点 生殖发育(fy)过程较机体其他系统更为敏感;外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远。不仅直接涉及雌雄两性
4、个体,同时还对其第二代甚至以后世代的个体产生影响。第六页,共四十九页。7第二节 生殖(shngzh)毒性及其评价 n生殖毒性生殖毒性(d xn)(d xn)的表现的表现n生殖毒性的评价方法生殖毒性的评价方法第七页,共四十九页。81950年美国霍普金斯大学医院发现,怀孕期间服用黄体酮,先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形。1956年用于治疗妊娠反应的反应停,1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚(qng chu)。过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生,在世界范围内提高了人们对用药的安全意识,高度关注新的化
5、学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响,促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。第八页,共四十九页。9一、生殖一、生殖(shngzh)(shngzh)毒性表现毒性表现 外外源源化化学学物物对对生生殖殖的的过过程程的的损损害害作作用用可可以以表表现现为为性性淡淡漠漠,性性无无能能或或各各种种形形式式的的性性功功能能减减退退。雌雌性性可可出出现现排排卵卵规规律律改改变变,月月经经失失调调或或失失经经,卵卵巢巢(luncho)(luncho)萎萎缩缩,受受孕孕减减少少,胚胚胎胎死死亡亡,生生殖殖能能力力的的降降低低不不孕孕或或不不育育等等。雄雄性性可可表表现现为为睾睾丸丸萎萎
6、缩缩或或坏坏死死,精子数目减少。精子数目减少。第九页,共四十九页。对雄性生殖系统对雄性生殖系统(shn zh x tn)的毒作用的毒作用直接损伤睾丸中的细胞群直接损伤睾丸中的细胞群对精子发生的有害作用对精子发生的有害作用(zuyng)(zuyng)继发性的影响继发性的影响(yngxing)(yngxing)精子精子发生发生改变下丘脑改变下丘脑-垂体功能垂体功能直接影响睾丸细胞功能直接影响睾丸细胞功能 精子生成障碍精子生成障碍 性欲异常,丧失生育能力性欲异常,丧失生育能力 引起生殖细胞突变,造成可遗传损害引起生殖细胞突变,造成可遗传损害10第十页,共四十九页。对雌性对雌性(c xn)生殖系统的毒
7、作用生殖系统的毒作用对卵巢的损害:对卵巢的损害:卵母细胞数下降/突变;生长卵泡和成熟卵泡降低,排卵抑制,受孕力下降;干扰卵巢内分泌,影响受精(shu jng)/着床/胚胎发育生殖道的损害:生殖道的损害:影响运送卵子影响运送卵子/受精受精/受精卵发育受精卵发育对下丘脑对下丘脑-垂体系统垂体系统(xtng)的损害:的损害:闭经,受孕力降低。闭经,受孕力降低。11第十一页,共四十九页。12是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害(snhi)作用的试验。评定的主要依据是交配后母体受孕情况(受孕率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动物分娩出生情况(出生存活率)、授乳哺育(哺育成活率)以及断奶后发育情
8、况等。二、生殖二、生殖(shngzh)(shngzh)毒性的评价毒性的评价 第十二页,共四十九页。三段生殖毒性三段生殖毒性(d xn)(d xn)试验试验主要是根据发育阶段的区别来设计(shj)的,每一段试验大致相当于上述两个阶段。段:生育力和早期胚胎发育毒性试验(一般生殖毒性试验)段:生育力和早期胚胎发育毒性试验(一般生殖毒性试验)主要主要(zhyo)(zhyo)反映妊娠前及妊娠初期的情况反映妊娠前及妊娠初期的情况段:肧体段:肧体-胎体毒性试验(致畸试验)胎体毒性试验(致畸试验)段:出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)段:出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)反映外源化合物对胚胎发育后期、
9、母代分娩过程、反映外源化合物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。哺乳期的影响。13第十三页,共四十九页。段:生育力和早期胚胎发育毒性段:生育力和早期胚胎发育毒性(d xn)(d xn)试验试验 (一般生殖毒性试验)(一般生殖毒性试验)目的:评价受试物对配子成熟、交配(jiopi)行为、生育力、胚 胎着床的影响(前述生殖周期的A和B阶段)。给药期:雄性从交配前4周开始染毒,并持续至交配成功;雌性交配前2周开始染毒(以覆盖34个动情周期),至妊娠第6天受精卵着床。14第十四页,共四十九页。15v受试动物:多用性成熟大鼠,也可用小鼠或家兔 v剂量分组:一般设立三个剂量组和两个对照组高高剂剂量
10、量组组产产生生轻轻微微毒毒性性症症状状,但但其其死死亡亡率率不不大大于于10%10%,也也不不能能完完全全丧失丧失(sngsh)(sngsh)生育能力。相当于生育能力。相当于1/10LD501/10LD50。低低剂剂量量组组则则不不应应产产生生任任何何可可观观察察到到的的损损害害效效应应。相相当当于于高高剂剂量量组组的的1/301/30。中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。如如果果1000mg/kg1000mg/kg体体重重剂剂量量对对生生育育力力无无损损害害作作用用,或或最最高高剂剂量量可可引引起起亲亲代代动动物物表表现现一一般般毒毒性性作作用用,但但
11、对对生生育育力力无无不不利利影影响响,则则可不进行其他剂量实验。可不进行其他剂量实验。一般生殖毒性试验方法一般生殖毒性试验方法(fngf)(fngf)原则原则第十五页,共四十九页。v染毒途径:动物接触受试物的方法(fngf)应参照人类实际接触途径。交配前雄性动物应染毒交配前雄性动物应染毒4-104-10周,雌性动物周,雌性动物2 2周周 一般可混入饲料或饮水中,也可采用灌胃或胶囊法。一般可混入饲料或饮水中,也可采用灌胃或胶囊法。v动物:至少采用一种动物,推荐用大鼠;每组雌雄各20只;雌性动物妊娠13-15天处死,雄性交配成功处死。16第十六页,共四十九页。评价评价(pngji)(pngji)方
12、法方法1.1.雄性生殖雄性生殖(shngzh)(shngzh)毒性评价(动物试验)毒性评价(动物试验)n 精子生成分析(精子计数、形态学及其活率)n 精子功能检测n 睾丸标志酶活性检测n 交配实验n 显性致死试验17第十七页,共四十九页。18第十八页,共四十九页。19第十九页,共四十九页。20三代三代(sn di)(sn di)两两窝窝 2.2.雌性生殖雌性生殖(shngzh)(shngzh)毒性评价毒性评价F F F F(断奶或出生(断奶或出生8 8 周)周)F F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fb b b bF F F Fb b b bF F F Fa a
13、a aF F F Fa a a a给予受试物给予受试物 8 8 到到12 12 周周 第一次交配第一次交配第二次交配第二次交配观观察察三三个个月月,喂喂饲饲普普通通饲饲料料,观察其生长发育情况观察其生长发育情况 2121天天断断乳乳后后给给予予受受试物试物8 8到到1212周周 观观察察三三个个月月,喂喂饲饲普普通通饲饲料料,观察其生长发育情况观察其生长发育情况 2121天天断断乳乳后后给给予予受受试试物物8 8 到到12 12 周周 第二十页,共四十九页。21两代一两代一窝窝(和一代和一代(y di)(y di)一一窝窝)生殖生殖试验试验 F F断奶,检查发育情况断奶,检查发育情况F F出生
14、,每窝留只幼仔出生,每窝留只幼仔F F交配交配断奶,给予受试物断奶,给予受试物F F(每窝选留幼仔只,雌雄各半)(每窝选留幼仔只,雌雄各半)第第-周雌雄交配周雌雄交配出生第周给予受试物(出生第周给予受试物(F F)第二十一页,共四十九页。22受孕率受孕率:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 受孕率妊娠雌性受孕率妊娠雌性动动物数交配雌性物数交配雌性动动物数物数100100n正常分娩率正常分娩率:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响(yngxing)(yngxing)幼子出生存活率正常分娩雌性幼子出生存活率正常分娩雌性动动物
15、数物数妊娠妊娠动动物数物数100100n幼仔出生存活率幼仔出生存活率:反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常 幼子出生存活率幼子出生存活率出生后出生后4 4天存活幼子天存活幼子数数分娩分娩时时出生幼子数出生幼子数100100n幼仔哺育成活率幼仔哺育成活率:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 幼子哺乳成活率幼子哺乳成活率2121天断乳幼子存活数天断乳幼子存活数出生后出生后4 4天幼子存活数天幼子存活数100100观察观察(gunch)(gunch)指指标:标:第二十二页,共四十九页。生生殖殖是是对对亲亲代代(qndi)(qndi)动动物物而而言言,从从
16、配配子子生生成成、受受精精到到胎胎体分娩是一生殖过程。体分娩是一生殖过程。发发育育主主要要是是对对子子代代而而言言,从从受受精精卵卵到到性性成成熟熟的的青青春春期期甚甚至一直到衰老都属于发育过程。发育毒性也称为胚胎毒性。至一直到衰老都属于发育过程。发育毒性也称为胚胎毒性。23段:胚体段:胚体-胎体毒性胎体毒性(d xn)(d xn)试验(致畸试验)试验(致畸试验)第二十三页,共四十九页。24基本概念基本概念 1.1.发育毒性发育毒性(developmental toxicity)(developmental toxicity)指出生前经父体和指出生前经父体和(或或)母体接触外源性理化因素引起的
17、在子代到达母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用,成体之前出现的有害作用,也称为也称为(chn wi)(chn wi)胚胎毒性胚胎毒性。具体表现可分为。具体表现可分为:n 生长迟缓生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下,较正常即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下,较正常的发育过程缓慢。的发育过程缓慢。n 畸形畸形:由于外源化学物干扰,活产胎仔胎儿出生时,某种器官表现形由于外源化学物干扰,活产胎仔胎儿出生时,某种器官表现形态结构异常。态结构异常。n 功能不全功能不全:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的
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