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关于原发性胃恶性淋巴瘤的诊治

　　摘要：原发性胃恶性淋巴瘤属非上皮性胃恶性肿瘤，原发于胃粘膜下淋巴组织，占胃恶性肿瘤的4．5％～5．0％，占胃肉瘤60％左右。与胃癌相比，本病少见，但近年来发病率有上升趋势。本病的诊断标准是病人的临床症状单一或主要地表现在胃肠道，病灶局限或原发于胃，通过适当检查如胸片、腹部CT、骨髓检查和双足淋巴造影等排除全身恶性淋巴瘤继发于胃的可能性。PGL的临床表现和胃癌相似，甚至在术中有时也难以区别，但治疗效果及预后却较胃癌为好。一旦误诊，将使部分病人错过合理治疗机会，因此加强对本病的认识至关重要。由于本病少见，很少有医疗单位能积累相当数量有临床意义的资料，从而提出合理的治疗方案，且PGL的组织分类和临床分期方法历来演变较多，缺乏统一的见解，本文的目的是复习有关文献，探讨本病的病理分类、分期、诊断和治疗方面的进展。
　　1　病理
　　1．1　大体表现　PGL可发生在胃的任何部位，最常见于窦部，其次为体部，贲门、幽门。肿瘤可单发或弥漫浸润性生长。肿瘤直径2～18cm不等。大体类型可分为：结节型；溃疡型；弥漫浸润型。PGL可直接累及邻近脏器或腹腔，也常常发生胃周围局部淋巴结的转移。Connor报告胃周淋巴结转移率为52％，我院外科资料为55．6％，少数患者可经血行播散。
　　1．2　组织学表现　大部分PGL是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，目前认为，它们属结外粘膜相关淋巴组织型淋巴瘤。间变性大细胞淋巴瘤偶见报告。霍奇金淋巴瘤极为少见。PGL组织学分级可分为两大类：低度恶性MALT型淋巴瘤，以小细胞为主；高度恶性MALT型淋巴瘤，以大细胞为主。
　　1．2．1　低度恶性，患者多为50岁以上成年人，占胃淋巴瘤的40％以上。大体上常呈弥漫浸润，致胃粘膜增厚呈脑回状。少数病例呈多中心性生长。组织学特点是瘤细胞呈弥漫性生长，以小或中等大细胞为主，可见不同程度的浆细胞样分化，核内可有嗜伊红包涵体。出现淋巴上皮性病变是特征性改变之一。部分病例瘤细胞呈滤泡型生长，以小裂细胞为主。病变常限于粘膜和粘膜下层，但可穿破肌层，常累及周围淋巴结。免疫表型与淋巴结边缘区B淋巴细胞相似，瘤细胞表达Ig，CD19、CD20和CD21阳性，并能表达bcl-2蛋白，CD5和CD23阴性。基因型改变是单克隆Ig基因重排。最新的研究表明，胃幽门螺旋杆菌感染与胃低度恶性MALT型淋巴瘤的发生密切相关。
　　1．2．2　高度恶性，发病年龄与低度恶性型相近。大体上以结节型为主，伴有浅或深溃疡，与胃癌难以区别。组织学特点是瘤细胞较大，类似于大无裂细胞，少数似浆细胞或免疫母细胞表现。部分病例由低度恶性瘤细胞转化而来，瘤体内常可见低度恶性型区。免疫表型和基因型改变特征与低度恶性型相同。
　　病理上需与PGL鉴别的有：炎性假瘤；浆细胞肉芽肿；未分化癌。
　　2　诊断
　　2．1　临床资料　一般报道PGL男性多于女性，平均发病年龄较胃癌为轻。Burgess报告218例，其中男性148例，女性70例，男女之比2．1∶1，平均发病年龄56岁，＜40岁28例，国内统计平均发病年龄为46岁。
　　本病缺乏特征性临床表现，早期症状常不明显或类似溃疡病症状，病程进展时可出现上腹部疼痛与不适，厌食、恶心、呕吐、呕血和黑便，晚期尚可出现不规则低热，肝脾大，血行转移和恶病质等。上腹痛，体重减轻和厌食为本病的主要症状，而上腹压痛，肿块和贫血是本病的主要体征，病程进展时和进展期胃癌不易区别，但总的说来，PGL的发病年龄较胃癌为轻；病程较长，但全身情况相对较好，贫血较少；腹部肿块较多见，但发生梗阻机会较少；由于肿瘤或纤维组织较少，发生穿孔机会较多，约在10％。
　　2．2 临床检查
　　2．2．1　实验室检查　常规的实验室检查常无特异性，大便潜血常呈阳性，可能存在贫血，胃液分析示胃酸降低或正常范围。
　　2．2．2　胃肠气钡造影　除早期病例肿块局限于胃粘膜下外，大部病人可发现胃部病变，如胃粘膜紊乱、僵硬、充盈缺损、溃疡和狭窄，常易与胃癌、胃溃疡、肥大性胃炎、肉芽肿性病变等相混淆。Burgess在218例PGL术前GI检查中正确诊断仅13例，误诊率达94％。Schworz等在35例GI检查中，30例不正常，但只有1例确诊为淋巴瘤，提示X线检查仅为一种可能性诊断，有2例经复查GI见溃疡愈合，延误诊断。可能发现的具有一定诊断价值的X线征象有：胃壁虽受肿块广泛浸润，但仍有蠕动，不引起胃腔狭窄；粘膜不规则充盈缺损和多发性浅表溃疡；由多发性息肉样结节构成的粘膜鹅卵石样改变；粗大的胃粘膜皱襞；病变跨越幽门或贲门浸润十二指肠或食管。
　　2．2．3　B超和CT检查　对估计病变范围，浸润深度，有无淋巴转移和邻近
脏器受侵以及临床分期很有帮助，CT的应用已使单纯为分期而手术的病例减少。Fleming认为CT检查如发现胃壁增厚度＞20mm者提示为淋巴瘤。Schworz等在13例接受CT检查中有9例阳性，其中3例在CT引导下经皮穿刺活检确诊。
　　2．2．4　胃镜检查　是目前最主要的诊断方法。早期病人肿瘤位于粘膜下，粘膜完整，可与胃癌鉴别，但易漏诊。如病变已向粘膜溃破，则肉眼所见和胃癌难以鉴别。如发现胃内多发性结节状隆起伴糜烂或溃疡，或巨大的胃粘膜皱襞常提示PGL可能。如病变在粘膜下层，除局部粘膜隆起外，可能无其他阳性发现，且活检取材不易获得，应在多处作适当深度的取材活检以明诊断。Schwozr等报道内镜敏感率为98％，诊断正确率为64％，亦有达93％的报道。2．3 临床分期
　　AnnArbor分期法：为目前应用最广，根据淋巴结解剖部位和受累范围而进行分期的方法。
　　ⅠE期：肿瘤局限于胃，无淋巴结转移。
　　ⅡE期：有淋巴结转移。
　　Ⅱ1E：有邻近胃周淋巴结转移。
　　Ⅱ2E：有远处淋巴结转移，如腹腔动脉周围和肠系膜动脉周围淋巴结转移。
　　ⅢE期：膈肌上下都有淋巴结转移。
　　ⅣE期：有血行转移。
　　因AnnArbor分期法有两点不足之处：是建立在霍奇金病的研究基础上，而大多数PGL为非霍奇金淋巴瘤；未包括被一般认为与预后有密切相关的浸润胃壁深度因素，使ⅠE期和ⅡE期间预后无显着差异，Shimodaira等提出新的TNM分期法。
　　3治疗
　　对早期PGL的治疗仍有争论。由于细胞毒性药物对晚期恶性淋巴瘤取得的令人鼓舞的疗效，促使一些学者提出对早期病人亦可采用化疗，而仅对有并发症者才采用手术治疗；另一些学者提倡对早期病例采用积极的手术治疗并辅以化疗或放疗。1998年Kodera等认为对ⅠE期或纯粹MALT淋巴瘤病例单独采用手术治疗是一种合理的治疗方法，并认为精细的淋巴清扫是手术的重要组成部分，不仅提供丰富的胃周淋巴结转移的组织病理学资料
　　，而且手术本身也是一种良好的分期方法，能正确地区分ⅡE和ⅠE期，并有利于实行TNM分期法。
　　作者同意按个体不同情况，如肿瘤的组织类型、分期、全身和局部条件，有计划地安排手术、化疗、放疗等综合治疗。对临床确诊为PGL或不能排除胃恶性肿瘤者，如全身情况允许和无远处转移，应积极手术探查，以明确诊断和了解病变范围。手术原则基本上和胃癌类似，争取作包括原发病灶，区域淋巴结和必要时邻近受侵脏器的根治性切除。有时肿块呈弥漫性增大，边缘不清楚，可扩展到十二指肠和食管下端，可在切缘的远近端作冰冻切片以指导胃切除量。一般作胃次全切除，必要时可全胃切除。PGL的大体观甚似胃癌，但对各种治疗反应却较胃癌为好，因此强调对所有不能切除的胃恶性肿瘤关腹前作活检颇为必要，以便确诊为PGL后行术后放疗、化疗。
　　对术后放疗的评价意见不同，一些学者推荐病变仅在不可切除或有肿瘤残留或复发时采取放疗；另一些学者坚持全部病例都应接受放疗，不论肿瘤是否残留或胃区域淋巴结有否转移。最近多数认为有区域淋巴结转移者行术后放疗具有最大生存率改善。因此，放疗常用作切除术后的辅助治疗，或主要用于晚期不能切除病例，以改善肿瘤的局部控制。有不能切除的晚期病人单独应用放疗获得长期生存的报告。
　　联合化疗已被有效地应用于晚期PGL手术切除的辅助治疗或复发病变的治疗，对ⅠE期病例是否应用化疗尚有争议，有作者认为对早期无淋巴结转移的病人根治切除术后辅以化疗对5年生存率无益。常用的药物有环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，博来霉素和泼尼松等，常用的联合化疗方案有CHOP，MOPP和COP等。许多作者报告对未曾接受胃切除手术病人进行化疗可并发高的出血或穿孔率，因此主张开始化疗前对所有能切除的病人先行胃切除术，以减少化疗有关并发症和提高生存率。
　　4 预后
　　PGL的早期发现率和手术切除率较胃癌为高，对放疗、化疗有一定敏感性，其预后较胃癌好，切除后5年生存率一般可达40％～50％，如切除后合并化疗或放疗则5年生存率可达60％以上。Bozzetti等报道ⅠE期病人单独采用手术切除治疗的5年生存率＞80％，其预后不受附加放疗、化疗的影响。Kodera最近报道60例单独应用根治性胃切除术后作常规大于N2组淋巴结病理检查确定为ⅠE期病人的5年生存率＞95％，对ⅡE期病人如术后应用化疗或放疗或两者联合应用，可使5年生存率达到60％～70％。
　　PGL的预后与肿瘤的病理类型、临床分期、浸润深度、淋巴结转移、病人年龄、肿瘤大小与部位和治疗方式等多种因素有关。Schworz等在分析10个预后因素后，发现年龄＞65岁以及乳酸脱氢酶值升高者5年生存率明显降低。但从肿瘤生物学特性考虑，浸润深度和淋巴结转移仍不失为重要的预后因素。