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新药的发现途径【关键词】 新药；发现；途径Methods for the Discovery of New DrugsAbstract：In this article the course of discovery of Penicillin、Norethindrone、Vc、ANP、Sildenafil etc was described in detail based on their kinds,and summed up 6 methods for the discovery of newdiscovery of new drugs is a course from blindness to consciousness,from experience to rational design,full of occasion,intention and inspiration.Key words：New drugs；Discovery；Method 药物的发现同其他科学的发现一样，有着强烈的继承性与自身的规律性，回顾药物的发现史得到有益的启示，对于药物的进一步发展与创新十分重要，用今日的知识透视过去，纵览现阶段研究前沿，定出有新意的课题，才能取得创造性较大的成果。药物包括天然药，化学合成药，与生物技术药在内的各种各样安全有效的药品，本文根据一些具有代表性的药物的发现过程总结出了6条发现新药的途径，其中充满了偶然、意向和灵感。 1 天然产物的分离、分析和仿制所谓天然产物包括动物、植物、微生物等地球上所有生物的产物，自然界生物的多样性，决定了天然活性化合物的分子多样性。不仅药物发展的早期阶段，时至今日仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分，并将一直持续下去，这主要是由于自然界提供的天然产物，化学结构常常具有人们无法预料到的新颖性，近年来发现的抗疟药青蒿素，抗癌药紫杉醇就证明了这一点。靠机遇发现的例子如1929年英国细菌学家弗莱明在进行葡萄球菌培养时发生了霉菌污染，他发现靠近霉菌的一些葡萄球菌菌落都死了，经过深入研究之后终于发现了青霉素，从此拉开了从微生物中筛选药物的序幕，发现了诸如头孢菌素、大环内酯、氨基糖苷、分枝杆菌多糖等各种各样的抗菌抗生素和抗癌抗生素。靠意向发现的例子如1921年奥地利的一位科学家把孕兔的卵巢移植于另一只未孕兔，后者就暂时不能受孕，他称此法为避孕法，并指出可能用妊娠动物的卵巢提取液口服以避孕，1937年孕酮从动物的卵巢中提取出来并在兔子身上试验成功，美国的杰拉西在1951年合成一个新的孕酮衍生物，称为炔诺酮，此种药物于1951年在人身上试验成功，从而使女性掌握了生育的主动权和控制权，对于妇女的解放起到了重要作用1。靠人类的长期生活实践或与疾病的斗争中发现的药物如坏血病是一种古老的疾病，它常发生于长期在海上航行的海员中，1747年英国的林德对12名患有严重坏血病的船员进行了分组进食，其中两人每天给予2个桔子，1个柠檬，以6 d为疗程，结果这两人6 d后病情大为好转，从此开始用新鲜水果和蔬菜治疗坏血病。1932年匈牙利的圣乔基则从桔子和白菜中分离出了抗坏血活性物质维生素C。还有19世纪初从阿片中分离出的吗啡，从毛花洋地黄叶中分离出的强心苷，从颠茄中分离出的阿托品，从古柯叶中分离的可卡因，从金鸡纳树皮中分离的奎宁。近年来从天然产物中发现的药物如1971年美国北卡州三角研究所从短叶紫杉的树皮中分离出来的抗癌药紫杉醇，1982年中科院上海药物研究所从草药千层塔分离出来的可用于治疗早期老性痴呆的化学单体石杉碱甲。2 用图解法变动现有药物的分子结构以现有药物或先导物为基础，通过化学的方法设计并合成该化合物的结构类似物、同源物、同系物、拼合物或衍生物。结果制出了一系列的“metoo、mebetter”的药物，大大增加了同类药物的品种，这样既能发现决定药理作用的药效团，也容易获得各方面性能更优越的药物。这样的例子举不胜举，通过对可卡因亚结构的剪裁与拼合，制成了普鲁卡因、利多卡因、优卡因等一系列局麻药。自1962年合成抗菌谱较窄的萘啶酸以来，以4喹诺酮为母核，在其环上引入不同的基团形成了吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星等一类抗菌谱广、活性高的喹诺酮类药物。3 对所有的化学药品进行随机筛选先导物的发现很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度，合成的数量越多，生物评价的速度越快，发现的概率就越大。分子生物学，高通量筛选和组合化学则为这种筛选方法提供了有力的技术支撑。实际上伴随着有机化学的产生，这样的筛选工作就开始了。硝酸甘油是1847年合成的炸药，毕业不久的英国医师Merrell，亲自使用并给他的朋友与病人30余人试验，证明它能引起头痛、心率加快与心脏波动加强，推想到它有舒张血管作用，试用于治疗心绞痛有效，于1879年在Lancet杂志发表临床观察结果，应用迄今百余年2。1935年德国的Dumagk偶然发现红色染料百浪多息可治愈细菌感染的小鼠，这就宣告着染料工业的副产品磺胺类药物诞生了。还有罗氏公司创制的治疗禽流感的药物神经氨酸酶抑制剂达菲也是从众多的化合物中筛选出来的3。4 伴随其他生命基础学科的发展而发现的药物药物学和其他生命基础学科可以说是一种互相促进、共同发展的关系。基础学科的发展除了在理论策略和方法上武装了药物研究外，有时还能直接发现新药，使新药研制在深度和广度上发生了巨大变革，同时药物研究作为应用基础学科，不断的对基础学科提出新的课题。机体每一生理或病理现象机制的新认识，每一受体、酶或基因的新发现都能为新药的研制提供广阔的思路。心钠素的发现就是一个很好的例子，20世纪20年代，巴泽特等人发现水肿病人的水浸疗法伴随着明显的多尿和和氯化物的增多，1976年马理等人观察到大鼠水浸时心房颗粒数量明显增多，1981年迪博得等人将大鼠心房生理盐水提取液注射于麻醉的大鼠，发现被注射大鼠的尿钠排泄增加了30倍，而用同样方法提取的心室提取液则无此作用，进而发现了心钠素4。1920年德国的洛伊维利用两个蛙心的实验第一次在历史上证明，迷走神经末稍释放一种化学物质可抑制心脏的活动，而交感神经末梢释放另一种化学物质可加速心脏的活动，从而发现了乙酰胆碱、多巴胺等一系列药物。伴随组胺H2受体的发现研制出了雷尼替丁等一类抑制胃酸和胃液分泌的抗消化道溃疡药物，单克隆抗体的成功研制促使导向性药物迅速出现。5 有针对性的进行药物分子设计药物分子设计研究是作为生命科学、化学、物理学、计算机和信息科学几大学科交叉综合的产物，它包括两个方面，一个是疾病相关的靶标生物大分子的确定及验证，另一个是具有生物活性的小分子药物的设计与合成。其过程是以靶标生物大分子的三维结构为基础，运用量子化学、分子力学等方法，设计出从空间形状和物理化学性质两方面都能很好的与靶标分子“结合口袋”相匹配的药物分子。比如Roche公司的研究人员，通过分子模拟确定了HIV1蛋白酶抑制剂所需的最短长度，并确定了该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型，最后成功设计出了抗艾滋病药物Saquinavir，该药于1995年在美国上市。其他的典型例子还有用于治疗癌症的胸苷酸合成酶抑制剂酚百里酚酞，用于治疗心脑血管系统疾病的药物银杏内酯类化合物CoMFA5。6 老药新用以及在药代，安全性评价过程中进一步研究的新发现由于生命机体构成的复杂性，一种药物往往具有多种生物活性，如果在药物安全性评价研究和临床使用过程中进行密切的观察、分析和深入的机制研究就有可能为创制药物提供新的线索或发现新的用途。20世纪20年代人们认为含金化合物可治疗微生物感染，在使用中却发现减轻了关节炎患者的症状，因而用金硫葡糖治疗关节炎。扎普司特最初作为临床抗过敏药，后来发现体外有扩张血管和降低麻醉犬的血压作用，根据其结构合成了类似物西地那非作为治疗心血管疾病的候选药物，在临床研究过程中发现男性患者特别是阴茎勃起功能不全者可增强勃起程度，继而研制者将西地那非以商品名伟哥作为治疗勃起功能不全的药物。基于药代发现的催眠药水合氯醛在体内被代谢还原生成三氯乙醇，后来证明三氯乙醇具有更强的镇静作用6。参考文献：1王志均甾体口服避孕片的发明小史J生理科学进展，1995，26：9496.2Opie LHDrugs for the heartPhiladelphia：WB Sanunders Co，2001：3334.3Karen McclellanOseltamivir a review of its use in influenzaDrugs，2001，61(2)：263283.4王志均生命科学今昔谈M北京：人民卫生出版社，1998：3034.5赵国屏生物信息学M北京：科学出版社，2003：179182.6郭宗儒药物化学总论M北京：中国医药科技出版社，2003：414415.