化学药品药学审评策略及审评案例分析学习.pptx
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1、化学药品药学审评的基本策略化学药品药学审评的基本策略任务分类任务分类任务数量(个)任务数量(个)当下审评时间当下审评时间 排队时间(月)排队时间(月)INDIND2562011年8月5.3NDANDA73 42011年4月9.5验证性临床验证性临床12982011年2月11ANDAANDA36512010年10月14.9补充申请补充申请21292010年9月4.6进口再注册进口再注册792011年103.7截至2012年2月CDECDE审评任务的现状审评任务的现状化学药品药学审评的基本策略化学药品药学审评的基本策略创新药创新药不同研发阶段的考虑及技术要求注册分类3类新药注册分类3药品的评价策略
2、及案例分析仿制药仿制药审评策略及案例分析 口服固体制剂 注射剂改盐、改剂型改盐、改剂型品种的基本考虑补充申请补充申请审评案例分析基于科学的问题探讨基于科学的问题探讨明确问题,认清方向,调整策略创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药研发有其自身规律和研发思路,研究工作应按照其规律有序开展,审评应遵循其规律采取不同策略。创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑1 1 创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的,不同阶段药学
3、研究目的不同。药学审评要充不断延伸的,不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性,审评所把握的技分考虑创新药研发的渐进性和不确定性,审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应。术要求应与研发阶段相适应。期临床申请期临床申请 药理毒理专业是评价的核心药理毒理专业是评价的核心 药学审评重点关注和安全性相关的问题,包括杂质、稳药学审评重点关注和安全性相关的问题,包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等除菌方法等创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑
4、 NDA NDA申请申请 临床临床/药学专业是评价的核心药学专业是评价的核心 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价建立的药品质量控制体系进行全面评价 /期临床申请期临床申请 临床专业是评价的核心临床专业是评价的核心 药学审评依然是关注与安全性相关的问题,包括持续更药学审评依然是关注与安全性相关的问题,包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据,以及可能新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据,以及可能影响药物安全性的各类变更,例如导致杂质谱发生变化的原影响药物安全性的各类变更,例如导致杂质
5、谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等更、无菌制剂灭菌方法的变更等创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑2 2 根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划,根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划,协调开展相关工作,避免药学研究与其它研究割裂进行。协调开展相关工作,避免药学研究与其它研究割裂进行。分别委托不同单位进行研究分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间
6、,临床各期研究之间脱节;同时,药理毒理各项研究之间,临床各期研究之间脱节;同时,药理毒理和临床研究之间脱节药理毒理和临床研究之间脱节创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑3 3 创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息,其数创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息,其数量和深度因以下因素存在差异,重点集中字风险控制和临量和深度因以下因素存在差异,重点集中字风险控制和临床试验用药品的质量床试验用药品的质量p 临床研究阶段临床研究阶段p 临床试验类型和持续时间临床试验类型和持续时间p 受试者(志愿者受试者(志愿者/
7、患者,人群,数量)患者,人群,数量)p 疾病的性质和严重性疾病的性质和严重性p 产品的性质(药物结构产品的性质(药物结构/作用机制的新颖性作用机制的新颖性/剂型剂型/给药给药途径途径/给药剂量等)给药剂量等)p 已暴露的和潜在的风险已暴露的和潜在的风险创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑4 4 创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录,创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录,特别注意关键数据的记录和积累(如批分析报告特别注意关键数据的记录和积累(如批分析报告/图谱,批图谱,批生产记录等)生产记录
8、等)用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性,及研用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性,及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性究阶段数据和拟上市药品之间的相关性 用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系(如用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系(如过程控制,质量标准的论证)过程控制,质量标准的论证)临床研究批次产品的杂质控制,应得到动物安全性评价临床研究批次产品的杂质控制,应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持试验用样品的杂质数据支持 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性具有可比性创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创
9、新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑5 5 其他方面的考虑其他方面的考虑5.1 5.1 临床试验用药的临床试验用药的GMPGMP生产要求生产要求 临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合GMPGMP的车间制备,制备过程的车间制备,制备过程应当严格执行应当严格执行GMPGMP的要求的要求药品注册管理办法第三十五条按照确认的操作规程进行生产按照确认的操作规程进行生产适合的生产设备与生产环境适合的生产设备与生产环境完整的生产检验记录完整的生产检验记录5.2 5.2 临床试验样品的保存临床试验样品的保存所有样品所有样品用于评价各研究阶段获得数据
10、之间的相关性,及研用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性,及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性究阶段数据和拟上市药品之间的相关性创新药不同研发阶段的考虑与技术要求创新药不同研发阶段的考虑与技术要求 创新药药学研究与评价的考虑创新药药学研究与评价的考虑5.3 5.3 对于应用新技术或复杂技术的对于应用新技术或复杂技术的INDIND,药学方面可能需要,药学方面可能需要更详细的研究和控制更详细的研究和控制5.4 IND5.4 IND阶段的稳定性研究阶段的稳定性研究稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求各项考
11、察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析(一)研究与评价原则(一)研究与评价原则u药品研究与评价的基本原则药品研究与评价的基本原则 安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控u3 3类药证据的获取方式类药证据的获取方式 按照创新药:主要靠自行研发获取证据按照创新药:主要靠自行研发获取证据 (药理毒理与完整的临床研究,成本高)(药理毒理与完整的临床研究,成本高)立题认可立题认可后,按照仿制药:后,按照仿制药:质量一致质量一致基础上基础上借用借用原原研发厂安全有效性的证据,然后再通过国内的临床研究证研发厂安全有效性的证据,然后再通
12、过国内的临床研究证明用于国人的安全有效性。明用于国人的安全有效性。(桥接性的临床研究,成本低)(桥接性的临床研究,成本低)按照仿制药的思路进行研发有一些难点按照仿制药的思路进行研发有一些难点注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析(二)药学研究与评价策略(二)药学研究与评价策略u立题的合理性(药学研究与评价的前提)立题的合理性(药学研究与评价的前提)国外上市背景和国内临床前景国外上市背景和国内临床前景u明确药学研究的目标明确药学研究的目标 充分了解国外上市的原研药物的质量,确立仿制的目标充分了解国外上市的原研药物的质量,确立仿制的目标(目标药品的质量概况(目标药品
13、的质量概况 QTPPQTPP)分析原研产品和参考文献信息分析原研产品和参考文献信息u获取一致性的证据获取一致性的证据 系统科学的实验证明和文献信息比较系统科学的实验证明和文献信息比较注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析(三)一致性评价要点(三)一致性评价要点u活性成分的化学结构、剂型与规格活性成分的化学结构、剂型与规格u制剂杂质的一致性制剂杂质的一致性u原料药杂质的一致性原料药杂质的一致性u制剂的性能制剂的性能u药学研发的阶段性要求药学研发的阶段性要求 注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析制剂杂质的一致性制剂杂质的一致性u关系
14、到用药的安全性,对有效性影响较小关系到用药的安全性,对有效性影响较小u一致性比较的重点与难点(批数、代表性、中试规模)一致性比较的重点与难点(批数、代表性、中试规模)与原研发厂产品进行对比,也有时参考药典与原研发厂产品进行对比,也有时参考药典u杂质杂质“一致性一致性”评价的基础评价的基础 分析方法的可行性、杂质的定性分析方法的可行性、杂质的定性u杂质杂质“一致性一致性”评价的原则评价的原则 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制,含量相当大于鉴定限的特定杂质应结构抑制,含量相当 非特定杂质不得大于鉴定限非特定杂质不得大于鉴定限 总杂质的量也应基本一致总杂质的量也应基本一致注册分类注册分类3 3药品的评
15、价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析制剂杂质的一致性制剂杂质的一致性u关系到用药的安全性,对有效性影响较小关系到用药的安全性,对有效性影响较小u一致性比较的重点与难点(批数、代表性、中试规模)一致性比较的重点与难点(批数、代表性、中试规模)与原研发厂产品进行对比,也有时参考药典与原研发厂产品进行对比,也有时参考药典u杂质杂质“一致性一致性”评价的基础评价的基础 分析方法的可行性、杂质的定性分析方法的可行性、杂质的定性u杂质杂质“一致性一致性”评价的原则评价的原则 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制,含量相当大于鉴定限的特定杂质应结构抑制,含量相当 非特定杂质不得大于鉴定限非特定杂质不得大于鉴定
16、限 总杂质的量也应基本一致总杂质的量也应基本一致注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析原料药杂质的一致性原料药杂质的一致性u原料药杂质一致性比较的难点:原料药杂质一致性比较的难点:无法获得原研发的原料药做参比无法获得原研发的原料药做参比u比较的途径:比较的途径:1 1)与原研发厂制剂进行对比)与原研发厂制剂进行对比 大于鉴定限的确定结构,分析来源,逆推合成路线,再大于鉴定限的确定结构,分析来源,逆推合成路线,再仿制该路线来保证一致性。仿制该路线来保证一致性。2)2)如已收入国外药典,可参考药典如已收入国外药典,可参考药典 评估药典标准是否符合杂质指导原则,然后分
17、析自制原评估药典标准是否符合杂质指导原则,然后分析自制原料是否符合要求,初步确定一致性,再通过研制制剂与原料是否符合要求,初步确定一致性,再通过研制制剂与原研制剂杂质对比来最终确认。研制剂杂质对比来最终确认。鉴定限:0.10%或0.05%,根据服用量注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析制剂性能的一致性制剂性能的一致性u关系到用药的安全性、有效性,也是一致性评价的重点关系到用药的安全性、有效性,也是一致性评价的重点与难点。与难点。u剂型不同,性能指标也不同剂型不同,性能指标也不同 应选取关键质量属性进行对比研究应选取关键质量属性进行对比研究 如固体口服制剂的溶出
18、度等,注意方法的区分能力、原如固体口服制剂的溶出度等,注意方法的区分能力、原料药的料药的BSCBSC分类、多种溶出介质。分类、多种溶出介质。BSC分类是以药物溶解性和渗透性高低来分类的,共四类注册分类注册分类3 3药品的评价策略及案例分析药品的评价策略及案例分析药学研发的阶段性要求药学研发的阶段性要求 为了避免浪费有限的临床资源,申报临床阶段,就应为了避免浪费有限的临床资源,申报临床阶段,就应完成较为完善的药学研究工作。完成较为完善的药学研究工作。申报临床前:应进行工艺放大研究,确定关键工艺与关申报临床前:应进行工艺放大研究,确定关键工艺与关键工艺参数,完成分析方法的验证,采用键工艺参数,完成
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