口服固体制剂多品种共线生产评估.doc

编号： FX-GX-002
固体制剂车间多品种共线生产
风险评估报告
起草部门及职务
签名
起草日期
口服固体制剂车间

审核部门及职务
签 名
审核日期
生产部

质量部

批 准 人
签 名
批准日期
质量受权人

上海XX药业有限公司
一、 概述
固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。
公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂。其中化学药品制剂为10个品种、12个规格，中药制剂5个品种、6个规格，一个医院制剂为中药制剂(颗粒剂)，
通过对15个品种的公用设施、设备生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目进行评估
1.1 共线产品特性信息
1.1.1 共线产品的预定用途信息及分析
品名
功能与主治
LDS
Dmax
（mg）
LD50
Mg/kg
给药途径
与公司其他产品配伍禁忌、相反功效
氨酚伪麻片（I）
抗鼻阻、解热镇痛药。用于治疗感冒引起的发热、头痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等症状。
180
338
口服
与去痛片中的苯巴比妥有相互作用
维生素C片
用于预防坏血病.也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗
876
＞5000
口服
无
安乃近片
用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎
3720
2891
口服
无
复方磺胺甲噁唑片
主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。
1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变
形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的
尿路感染。
2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿
急性中耳炎。
3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支
气管炎急性发作。
4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、
志贺菌感染。
5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。
6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子
虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，
其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细
胞数的20%。
7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。
9600
3000
口服
亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）
复方磺胺甲噁唑分散片
主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。
1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变
形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的
尿路感染。
2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿
急性中耳炎。
3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支
气管炎急性发作。
4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、
志贺菌感染。
5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。
6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子
虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，
其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细
胞数的20%。
7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。
9600
3000
口服
亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）
甲硝唑片
用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸
膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫
病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还
广泛用于厌氧菌感染的治疗。
3240
4000
口服
无
去痛片
用于发热及轻.中度的疼痛。
3480
1100
口服
苯巴比妥成分氨酚伪麻片（I）有相互作用
红霉素肠溶片
· 1. 本品可作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。
2. 军团菌病。
3. 肺炎支原体肺炎。
4. 肺炎衣原体肺炎。
5. 衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。
6. 沙眼衣原体结膜炎。
7. 淋病奈瑟菌感染。
8. 厌氧菌所致口腔感染。
9. 空肠弯曲菌肠炎。
10. 百日咳。
4000
2930
口服、黄芪
无
亚叶酸钙片
1. 主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。
2. 用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
3. 由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。
4. 与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。
4500
1063
口服
复方磺胺甲噁唑分散片
复方磺胺甲噁唑片中的（甲氧苄啶叶酸拮抗剂）
乙酰螺旋霉素片
适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。
2100

口服
无
中药产品
品名
功能与主治
用量
语其他品种入药药材十八畏十八反
给药途径
配伍禁忌，相互作用
精制冠心片
活血化瘀。用于淤血内停所致的胸痹、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者。
一次3～4片一日3次
无
口服
无
复方板蓝根颗粒
清热解毒，凉血。用于风热感冒，咽喉肿痛。
一次15克，一日3次
无
口服
无
三七止血片
用于吐血，衄血，血痢血崩，产后流血不止，月经过多及外伤出血。
一次3片，一日3次；儿童酌减
无
口服
无
护肝宁片
清热利润，益肝化瘀，舒肝止痛。退黄、降低丙氨酸氨基转移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。护肝宁片还具有抑制炎症、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝脏功能、改善症状、保肝护肝等功效。
一次4-5片，一日3次
无
口服
无
三黄片
用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。
一次4片，一日2次，小儿酌减。
无
口服
无
丹芍疏肝颗粒

无
口服
无
分析：从以上预定用途看，除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体内的相互作用，虽无文献说明微量残留体内相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产。氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一致，无配伍禁忌和体内相互拮抗作用，在确定残留符合一定限度下（限度按世界卫生组织的有关规定，在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生产。
1.1.2共线产品各产品种类，主要有效成分及溶解性列表及分析
序号
产品名称
产品主要成分性质
1
氨酚伪麻片（I）
感冒用药类非处方药药品。
主要成分：1、对乙酰氨基酚:白色结晶性粉末，在乙醇和热水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。无气味，味苦。
2、盐酸伪麻黄碱：为白色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:
2
维生素C片
为维生素类非处方药药品。
主要成分：维生素C：为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
3
安乃近片
为退热类处方药。
主要成分：安乃近：为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。
4
复方磺胺甲噁唑片
为磺胺类抗菌药
主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。
5
复方磺胺甲噁唑分散片
为磺胺类抗菌药
主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。
6
甲硝唑片
为硝基咪唑衍生物抗菌药
主要成分：甲硝唑：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。
7
去痛片
解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药
主要成分：1、氨基比林：为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光可变质；水溶液显碱性反应。 在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。2、非那西丁：白色，有闪光的鳞片状结晶或白色结晶性粉末，无嗅，味微苦。在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中极微溶解。。3、咖啡因：为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。在热水或三氯甲烷中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。4、苯巴比妥：为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。饱和水溶液呈酸性反应。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸溶液中溶解。
8
红霉素肠溶片
大环内脂抗生素类
主要成分：红霉素：为白色或淡黄白色结晶性粉末，无臭、味苦，在空气中有吸湿性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。
9
亚叶酸钙片
主要成分：亚叶酸钙：为类白色至微黄色结晶或无定形粉末；无臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
10
乙酰螺旋霉素片
抗生素类
主要成分：乙酰螺旋霉素：为白色至微黄色粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。
11
精制冠心片
口服中药片剂
主要成分：丹参、赤芍、川芎、红花、降香，降香提取挥发油，丹参、赤芍、川芎为醇提取物，水中溶解度一般。
12
复方板蓝根颗粒
口服中药颗粒剂
主要成分：板蓝根、大青叶，为水提取物，水中溶解度较好。
13
三七止血片
口服中药片剂
主要成分：三七细粉、地锦草
三七细粉不溶，地锦草水提取物，水中溶解度好
14
护肝宁片
口服中药片剂
主要成分：垂盆草、虎杖、丹参、灵芝
垂盆草水提浸膏；虎杖、丹参、灵芝醇提及水提浸膏，垂盆草细粉。水中溶解度一般。
15
三黄片
口服中药片剂
主要成分：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏。部分大黄为醇提
取物，水中溶解度差；大黄细粉不溶，盐酸小檗碱水中微溶，
、黄芩苷水中几乎不溶。
16
丹芍疏肝颗粒
口服中药颗粒剂
主要成分：柴胡、当归、丹参、赤芍、虎杖、黄芪、板蓝根、郁金、茵陈、生山楂、艾叶、制五味子、制香附、苏败酱、首乌藤，水提取物，水中溶解度好。
分析：从产品活性成分，除复方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黄片水溶解性极差外，其他可溶解，共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定，评估无影响方可共线生产。
分析小结：
以上16个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体内相互作用外，都无配伍禁忌和相互作用，中药产品不存在十八畏，十八反药材，故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶唑片分线生产外，其他产品从药品的预定用途，特性等方面可共线生产，其风险可接受。
1.2设施设备、生产工艺步骤信息及分析
1.2.1公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明
本公司制剂生产厂房—综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，内设的两条生产线，分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间，所有产品均为口服固体制剂。
空调系统两条生产线，共有6条HVAC系统，相互独立的送风系统初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。产尘大的操作间单独排放。
新风风口位于综合车间南侧，排风位于厂房西侧，中效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。
纯化水系统采用一级反渗透＋二级反渗透，产水量为2吨/小时。原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为制剂支路、中药提取支路。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的304不锈钢，贮罐的通气口安装0.22μm的疏水性除菌滤器。纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。
压缩空气为采用：空气→螺杆空压机→储气罐→油水分离器→冷干机→常规保护过滤器→精密过滤器→各压缩空气使用岗位→0.22聚四氟过滤→使用点。进入洁净车间的管道采用304不锈钢。
车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区。为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。生产用的设备、容器、用具等用后均立即按规定进行清洁。各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。
质量管理部派专职QA到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。
分析：厂房，空调净化系统，纯化水循环分配，压缩空气分配以及车间人流，物流，标识标记，质量监督，清场制度，卫生管理等对多品种共线生产带来的风险可接受，无相互污染的风险。
1.2.2具体的设备明细如下
房间名称
房间编号
设备名称
是否与药品及内包材接触
型号
设备编号
Z胶囊填充2
2014
全自动胶囊充填机
是
NJP2300C-2
SB-ZJ-01401
Z容器清洗
2018
热风循环烘箱
否
TG-Z-A-Ⅰ
SB-ZJ-00701
Z包衣间
2023
高效智能包衣机
是
BG-150E
SB-ZJ-01201
Z包衣配浆
2024
配浆锅
否
QJ150
SB-ZJ-02301
Z总混
2029
快速整粒机
是
KZL-180
SB-ZJ-00801
二维混合机
是
EYH-3000
SB-ZJ-01001
Z烘箱进
2031
热风循环烘箱
是
TG-Z-A-Ⅱ
SB-ZJ-00703
Z烘箱出
2032
Z制粒2
2033
槽型混合机
是
CH-300
SB-ZJ-00301
摇摆颗粒机
是
YK-160
SB-ZJ00501
Z压片室2
2034
旋转式压片机
是
ZP35E
SB-ZJ--01101
旋转式压片机
是
ZP35E
SB-ZJ--01102
Z压片室1
2037
旋转式压片机
是
ZP35A
SB-ZJ-01103
Z颗粒配浆
2038
可倾式夹层锅
否
PN-100
SB-ZJ-02303
Z制粒1
2040
高速混合制粒机
是
CHL-250
SB-ZJ-00401
摇摆颗粒机
是
YK-160
SB-ZJ-00503
高效沸腾干燥机
是
GFG-120
SB-ZJ-02101
Z预处理
2042
高效粉碎机
是
30B
SB-ZJ-00101
振荡筛
是
ZS-515
SB-ZJ-00201
Z铝塑1
2046
高速辊板包装机
是
DPH-260H
SB-ZJ-01301
Z袋内包
2048
全自动颗粒袋装机
是
DXDK80Z
SB-ZJ-02201
Z瓶内包
2049
高速理瓶机
是
BZ-120Ⅲ
SB-ZJ-01601
4D电眼多轨式电子数粒机
是
SJC-216
SB-ZJ-01701
高速旋盖机
是
XCX-200
SB-ZJ-01801
Z外包装区
2057
铝箔封口机
否
KF-01B
SB-ZJ-01901
高速不干胶贴标机
否
XTB-200
SB-ZJ-02001
Z外包装区
2057
监管码设备
否

房间名称
房间编号
设备名称

型号
设备编号
胶囊填充2
1014
全自动胶囊充填机
是
NJP2300C-2
SB-ZJ-01402
容器清洗
1018
热风循环烘箱
否
TG-Z-A--Ⅰ
SB-ZJ-00702
包衣间
1023
高效智能包衣机
是
BG-150E
SB-ZJ-01202
包衣配浆
1024
配浆锅
否
PG150
SB-ZJ-02302
压片室（3）
1026
压片机
是
ZPY-129
SB-ZJ-01105
总混
1029
二维混合机
是
EYH-3000
SB-ZJ-01002
快速整粒机
是
KZL-180
SB-ZJ-00802
烘箱（进）
1031
热风循环烘箱
是
TG-Z-A--Ⅱ
SB-ZJ-00704
烘箱（出）
1032
制粒2
1033
摇摆颗粒机
是
YK-160
SB-ZJ-00502
压片室1
1037
旋转式压片机
是
ZP35E
SB-ZJ-01104
颗粒配浆
1038
可倾式夹层锅
否
PN-100
SB-ZJ-02302
制粒1
1040
高速混合制粒机
是
GHL-250
SB-ZJ-00402
沸腾干燥制粒机
是
FL-120
SB-ZJ-00601
粉碎、过筛
1042
高效粉碎机
是
30B
SB-ZJ-00102
振荡筛
是
ZS-515
SB-ZJ-00202
铝塑1
1046
变速辊板机
是
DPH-260H
SB-ZJ-01302
瓶内包
1049
高速理瓶机
是
BZ-120Ⅲ
SB-ZJ-01602
4D电眼多轨式电子数粒机
是
SJC-216
SB-ZJ-01702
高速旋盖机
是
XCX-200
SB-ZJ-01802
外包装区
1057
铝箔封口机
否
KF-01B
SB-ZJ-01902
高速不干胶贴标机
否
XTB-200
SB-ZJ-02002
外包装区
1057
监管码设备
否
待购

分析：以上设备全部制定清洁标准操作规范，关键设备（与药物直接接触的设备）需进行清洁验证，保证设备能有效清洁才可共线使用。
1.2.3拟共线产品共同使用设备信息
1.2.3.1，口服固体制剂一车间够用设备信息及分析
设备编号
拟共线品种
设备名称
氨酚伪麻片I
维生素C片
安乃近片
复方磺胺甲噁唑片
复方磺胺甲噁唑分散片
甲硝唑片

红霉素肠溶片
乙酰螺旋霉素片
SB-ZJ-01402
全自动胶囊充填机

SB-ZJ-00702
热风循环烘箱
容器，工用具清洗烘干专用
SB-ZJ-01202
高效智能包衣机

★
★
SB-ZJ-02302
配浆锅

★
★
SB-ZJ-01105
压片机
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-01002
二维混合机
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-00802
快速整粒机
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-00704
热风循环烘箱

SB-ZJ-00502
摇摆颗粒机
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-01104
旋转式压片机
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-02302
可倾式夹层锅
★
★
★
★
★
★
★
★
★
SB-ZJ-00402
高速混合制粒机

SB-ZJ-00601
沸腾干燥制粒机

SB-ZJ-00102
高效粉碎机

SB-ZJ-00202
振荡筛

SB-ZJ-01302
变速辊板机
★

★
★
SB-ZJ-01602
高速理瓶机

★
★
★
★
★
★

SB-ZJ-01702
4D电眼多轨式电子数粒机

★
★
★
★
★
★

SB-ZJ-01802
高速旋盖机

★
★
★
★
★
★

SB-ZJ-01902
铝箔封口机

★
★
★
★
★
★

SB-ZJ-02002
高速不干胶贴标机

★
★
★
★
★
★

监管码设备
★
★
★
★
★
★
★
★
★
分析：
（1）一车间拟共线生产品种中主要为化学药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。
（2）对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。1.2.3.1，口服固体制剂二车间够用设备信息及分析
设备编号
拟共线品种
设备名称
亚叶酸钙片、去痛片
精制冠心片
复方板蓝根颗粒
三七止血片
护肝宁片
三黄片
丹芍疏肝颗粒
SB-ZJ-01401
全自动胶囊充填机

SB-ZJ-00701
热风循环烘箱
容器，工用具清洗烘干专用
SB-ZJ-01201
高效智能包衣机

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SB-ZJ-02301
配浆锅

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SB-ZJ-00801
快速整粒机
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SB-ZJ-01001
二维混合机
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SB-ZJ-00703
热风循环烘箱
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SB-ZJ-00301
槽型混合机

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SB-ZJ00501
摇摆颗粒机
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SB-ZJ--01101
旋转式压片机
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SB-ZJ--01102
旋转式压片机
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SB-ZJ-01103
旋转式压片机
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SB-ZJ-02303
可倾式夹层锅
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SB-ZJ-00401
高速混合制粒机
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SB-ZJ-00503
摇摆颗粒机
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SB-ZJ-02101
高效沸腾干燥机

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SB-ZJ-00101
高效粉碎机

SB-ZJ-00201
振荡筛

SB-ZJ-01301
高速辊板包装机

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SB-ZJ-02201
全自动颗粒袋装机

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SB-ZJ-01601
高速理瓶机
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SB-ZJ-01701
4D电眼多轨式电子数粒机
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SB-ZJ-01801
高速旋盖机
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SB-ZJ-01901
铝箔封口机
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SB-ZJ-02001
高速不干胶贴标机
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监管码设备
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分析：
（1） 二车间拟共线生产品种中除亚叶酸钙片、去痛片外主要为中药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。
（2） 中药产品清洁验证需要进行对有效成分进行分析，挑选活性大，难清洁，测定稳定的成分进行残留分析后，确保安全。
（3） 对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。
1.2.4共线产品工艺步骤信息
1.2.4.1片剂生产工艺流程图
原辅料

预处理、配料

粘合剂
制粒

干燥

整粒

硬脂酸镁

总混

颗粒检验

压片

注：部分片剂不包衣

包衣

半成品检验

内包

装盒、塑封

成品检验

装箱

成品入库

说明： 阴影框内环境区域D级洁净区。
分析：片剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。
1.2.4.2颗粒剂生产工艺流程图
原辅料

预处理、配料

粘合剂
制粒

干燥

整粒

硬脂酸镁

总混

颗粒检验

半成品检验

内包

装盒、塑封

成品检验

装箱

成品入库

说明： 阴影框内环境区域D级洁净区。
分析：颗粒剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。
二、 风险评估标准
风险等级评估方法（FMEA）说明
进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：
2.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
2.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
2.3 风险评估标准
风险系数
分数
水平
定义
严重性
（S）
3
高
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
2
中等
影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。
1
低
尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。
可能性
（P）
3
高
反复出现的问题，通常会发生。
3
中
偶尔出现的问题，有时会发生。
1
低
不太可能出现的问题，或很少发生。
检测度
（D）
3
低
问题总是或有时检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的。
2
中
出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到。
1
高
只要出了问题就能被检测到。
总风险评估系数（RPN）
RPN
风险水平
评估
＜9
低
可接受
≥9，＜18
中
考虑改进措施
≥18
高
不可接受，或需要整改
备注：S值大于3为不可接受风险
RPN：总风险=S×P×D
三、 评估风险点确定
3.1风险分析
根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线
产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：
1、多品种共用生产厂房情况：厂房从设计上易于清洁、维护、保养；符合药品生产要求
2、工艺布局、人流、物流情况：工艺布局设计合理；人流、物流分开，各操作区域能得到有效控制。
3、共用设备清洁不彻底，及清洁的有效性：
①粉碎机、振荡筛：单独原料或辅料进行粉碎，物料标识清楚，清场后方可进行下个产品操作，收集袋单品专用，不存在混淆风险，但因清洁不彻底风险较大。
②：称量：分别按指令称量原辅料。在称量过程可能存在交叉污染的风险
③混合制粒：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。其最难清洁的筛网采用专品专用。
④干燥整粒总混：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。干燥用垫布、过滤袋采用专品专用。
⑤压片：压片冲模专品专用，料斗、轨道、专盘产品共用，因清洁不彻底风险较大。
⑥包衣：贮液桶、管路、喷浆产品共用，但为包衣材料，无活性物质，风险较小，包衣用锅体、出料口等因清洁不彻底风险较大。
⑦内包：铝塑包装机虽全部用于包衣片铝塑，活性物质包裹在包衣材料里，但存在碎片，破片，因清洁不彻底也风险较大。
⑧颗粒包装：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。
⑨包装：包装生产线能有效隔离，QA清场检查，产生混淆的风险可以接受。
4、物料暴露状态：从物料在贮存、使用、加工过程中产尘大的房间保持相对负压，其洁净空气只送不回，单独排放，物料暴露可能产生污染与交叉污染的风险较小。
四、风险评估及整改措施
8.1、工艺布局、人流、物流
序号
步骤/操作单元
可能的不良事件
S
可能原因
P
现有的控制措施
D
起始RPN
建议采取的措施
采取措施后的风险等级
S
P
D
RPN
1
厂房从设计上易于清洁、消毒、维护、保养；
厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好
2
设计缺陷
自然灾害
1
工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；
2
4
工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；
-
-
-
-

称量间的设计不利于防止交叉污染；
产品交叉污染
3
设计缺陷

2
称量间保持相对负压，设计有层流罩
1
6
称量前检查称量间保持相对负压，层流罩下称量
3
1
1
3
2
未经授权人员进入车间
厂房、产品污染
3
设计缺陷

1
人工控制，
进入车间有批准并记录
1
3
检查车间的进入控制及人流
3
1
1
3

人员未进行正确的更衣进入车间或进入另一不同级别生产区
厂房、产品污染
3
不条合SOP
培训不当
2
设计上只有经过更衣才能进入
SOP到位
洗手及消毒设施到位
1
8
检查车间的进入控制及人流；
检查卫生更衣SOP；
经过更衣确认与培养培养基灌装试验。

3
1
1
3

人流流向在进出时在共用区域交叉
厂房、产品污染
3
设计控制不当，不符合SOP
2
更衣室为气锁
SOP到位
1
6
更衣室在人流流向采
检查SOP（卫生、更衣）
3
1
1
3
3
非预期物料进入车间
物料进入车间前的清洁空间不足
物料包装的污染导致产品污染
3
培训不到位不符合SOP

2
设计上只有经过过清洁缓冲才能进入车间；
物料进入控制；
SOP到位；
2
12
检查车间的进入控制及物流；
检查进入洁净区的传递窗使用记录；
检查卫生SOP、培训到位
3
1
2
6

发料、称量错误
产品交叉污染
3
不符合SOP
培训不到位
1
发料、称量时双人复核；
2
6
发料、称量时双人复核；QA检查
3
1
1
3
8.2、共用设备清洁及清洁有效性
序号
步骤/操作单元
可能的不良事件
S
可能原因
P
现有的控制措施
D
起始RPN
建议采取的措施
采取措施后的风险等级
S
P
D
RPN
1
粉碎过筛清洁不彻
产品交叉污染
3
不符合SOP培训不到位
吸附性的产品收集袋无法清洁彻底
3
经过清洁验证
SOP到位
状态标识明确
QA清洁后检查
2
18
吸附性的产品收集袋专品专用
引入产品，经过清洁验证
加强人员培训

3
1
1
3
2
制粒烘干总混清洁不彻底管道、过滤系统清洁不彻底
产品交叉污染
3
不符合SOP培训不到位
吸附性的烘箱垫布、沸腾干燥滤袋无法清洁彻底
摇摆式颗粒剂筛网孔隙过密过细，残留清洗难彻底。
3
经过清洁验证
SOP到位
状态标识明确
QA清洁后检查
2
18
引入新产品，经过清洁验证
吸附性的烘箱垫布、沸腾干燥滤袋专品专用
摇摆式颗粒剂筛网专品专用
加强人员培训
3
1
2
6
3
压片机清洁不彻底
产品交叉污染
3
不符合SOP培训不到位
压片机冲模口小难清洁。
2
经过清洁验证
SOP到位
状态标识明确
QA清洁后检查
2
12
引入新产品，经过清洁验证
压片机上下冲及冲模专品专用
加强人员培训
3
1
2
6
4
清洁方法的有效性和可重现性
产品交叉污染
3
人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。
2
人员必须经培训合格后方能上岗操作
1
6
人员必须经培训合格后方能上岗操作
3
2
1
6
5
手工清洁不彻底
产品交叉污染
3
为手工清洁，参数不能设置
2
详细的清洁程序；
生产设备规定了具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法
2
12
进行清洁验证
加强人员操作培训，及培训效果的考核
2
2
1
6
6
等效性不够
产品交叉污染
3
每次执行清洁的等效性
2
QA清洁后检查确认
2
12
检查清洁SOP
进行清洁验证
加强人员操作培训，及培训效果的考核
3
1
1
3
7
使用前未确认设备状况
产品污染与交叉污染
3
没有适合的清洁检查方法
2
规定适合的清洁检查方法
1
6
规定适合的清洁检查方法
--
--
--
--
8
清洁时效
产品污染
3
设备清洁后保存时间过长导致清场失效
2
规定清洁后的最长保存期限
1
6
规定清洁后的最长保存期限
--
--
--
--
9
清洁效果的维护
产品污染与交叉污染
3
人员培训不到位
1
人员经培训合格后方能上岗操作
1
3
人员经培训合格后方能上岗操作
--
--
--
--
10
清洁容器存放
产品污染
3
已清洁设备存放、处置不合适
1
已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放
1
3
已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放
--
--
--
--
11
清场后维护
产品污染与交叉污染
3