第四十章抗结核病药与抗麻风病药.ppt

第四十一章第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药抗结核病药与抗麻风病药第一页，共二十六页。第一节第一节 抗结核病药抗结核病药快速繁殖菌快速繁殖菌 空洞损害组织空洞损害组织间断缓慢繁殖菌间断缓慢繁殖菌 干酪干酪(gnlo)样病灶组织样病灶组织缓慢繁殖菌缓慢繁殖菌 巨噬细胞或单核细胞巨噬细胞或单核细胞结核病结核病结核病结核病 由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织和组织(zzh)如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。结核分枝杆菌的繁殖结核分枝杆菌的繁殖(fnzh)态势：态势：第二页，共二十六页。抗结核病药的分类抗结核病药的分类(fn li)(fn li)一线一线一线一线(yxin)(yxin)抗结核病药抗结核病药抗结核病药抗结核病药 二线二线二线二线(r xin)(r xin)抗结核病药抗结核病药抗结核病药抗结核病药疗效高，毒性小：疗效高，毒性小：疗效高，毒性小：疗效高，毒性小：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：对氨基对氨基对氨基对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀第三页，共二十六页。药动学药动学吸收吸收吸收吸收:口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，分布分布分布分布:广泛分布于各种体液及细胞广泛分布于各种体液及细胞广泛分布于各种体液及细胞广泛分布于各种体液及细胞(xbo)(xbo)内，内，内，内，脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液中浓中浓中浓中浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。干酪化的结核病灶中。干酪化的结核病灶中。干酪化的结核病灶中。代谢代谢:肝中肝中肝中肝中乙酰化代谢乙酰化代谢乙酰化代谢乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸，乙酰化异烟肼和异烟酸，乙酰化异烟肼和异烟酸，乙酰化异烟肼和异烟酸 快代谢型快代谢型快代谢型快代谢型 黄种人黄种人黄种人黄种人 慢代谢型慢代谢型慢代谢型慢代谢型 白种白种白种白种排泄排泄:代谢物及原形由肾排泄代谢物及原形由肾排泄代谢物及原形由肾排泄代谢物及原形由肾排泄异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 isoniazid（雷米封）雷米封）一、常用一、常用(chn yn)(chn yn)抗结核病药抗结核病药第四页，共二十六页。抗菌作用抗菌作用(zuyng)(zuyng)抑抑制制分分枝枝菌菌酸酸合合成成酶酶，抑抑制制分分枝枝菌菌酸酸的的生生物物合合成成，对对结结核核杆杆菌菌有有很很强强的的杀杀灭作用。灭作用。异异烟烟肼肼是是前前体体药药，被被分分枝枝杆杆菌菌的的过过氧氧化化氢氢-过过氧氧化化酶酶激激活活后后，通通过过共共价价键键与与细细菌菌(xjn)的的-酮酮脂脂酰酰载载体体蛋蛋白白合合成成酶酶形形成成复复合合体体，抑抑制制细细菌菌分分枝枝菌菌酸的合成。酸的合成。第五页，共二十六页。特点特点(tdin)(tdin)及应用及应用特点：特点：特点：特点：-有高度选择性；有高度选择性；有高度选择性；有高度选择性；首选药首选药首选药首选药 -抗菌力强，易穿透入细胞内。抗菌力强，易穿透入细胞内。抗菌力强，易穿透入细胞内。抗菌力强，易穿透入细胞内。-对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁 殖菌都有杀菌作用。殖菌都有杀菌作用。殖菌都有杀菌作用。殖菌都有杀菌作用。-单用易耐药。单用易耐药。单用易耐药。单用易耐药。应应应应用用用用：是是是是最最最最好好好好的的的的一一一一线线线线药药药药，与与与与其其其其它它它它(qt)(qt)一一一一线线线线药药药药联联联联合合合合用用用用于各型结核病。于各型结核病。于各型结核病。于各型结核病。第六页，共二十六页。不良反应不良反应1 1神经系统毒性：神经系统毒性：神经系统毒性：神经系统毒性：（1 1）周围神经炎：周围神经炎：周围神经炎：周围神经炎：多见于剂量大、多见于剂量大、VBVB6 6缺乏者及缺乏者及缺乏者及缺乏者及 慢乙酰化型患者慢乙酰化型患者慢乙酰化型患者慢乙酰化型患者表现表现表现表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后随后随后随后 出现肌肉萎缩出现肌肉萎缩出现肌肉萎缩出现肌肉萎缩(wi su)(wi su)。机制：机制：机制：机制：异烟肼与异烟肼与异烟肼与异烟肼与VB6 6结构相似，竞争同一酶系；或结构相似，竞争同一酶系；或结构相似，竞争同一酶系；或结构相似，竞争同一酶系；或 两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VBVB6 6缺缺 乏。乏。乏。乏。（2 2）其他神经系统不良反应）其他神经系统不良反应）其他神经系统不良反应）其他神经系统不良反应 兴奋、中毒性脑病、兴奋、中毒性脑病、中毒性精神病或惊厥等中毒性精神病或惊厥等预防预防：给予：给予VB6。第七页，共二十六页。2过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应 发热、皮疹、狼疮样综合征等。发热、皮疹、狼疮样综合征等。3.3.肝毒性：肝毒性：肝毒性：肝毒性：老年人或快代谢型者服用异烟肼易致肝老年人或快代谢型者服用异烟肼易致肝损害损害,可能可能(knng)与异烟肼的毒性乙酰化与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。代谢产物有关。用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。4 4.其他其他 是是肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化代谢，可抑制苯妥英钠羟化代谢而中毒。而中毒。第八页，共二十六页。利福平利福平 rifampicin（甲哌力复霉素甲哌力复霉素）为利福霉素的半合成为利福霉素的半合成(hchng)衍生物，橘红色粉末。衍生物，橘红色粉末。药动学药动学药动学药动学 吸收吸收(xshu)po吸收好，空腹服用吸收快而完全，吸收好，空腹服用吸收快而完全，PAS干扰其吸收，合用时间隔干扰其吸收，合用时间隔8-12h。分布分布 广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体 内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度 代谢代谢 肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性；肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性；排泄排泄 主要经胆汁排泄，可形成主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环肝肠循环肝肠循环肝肠循环，还可从粪便和尿，还可从粪便和尿 中排出。中排出。特点：特点：肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢加快自身及其他药物的代谢.服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色第九页，共二十六页。抗菌作用抗菌作用(zuyng)(zuyng)广谱抗生素，广谱抗生素，对对结结核核杆杆菌菌、麻麻风风杆杆菌菌，大大多多数数G+菌菌，特特别别是是金金葡葡菌菌和和脑脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌均均有有强强大大抗抗菌菌作作用用杀杀菌菌剂剂：易易透透入入细细胞胞内内，对对快快速速繁繁殖殖(fnzh)菌菌、间断缓慢繁殖间断缓慢繁殖(fnzh)菌均有杀灭作用。菌均有杀灭作用。对对某某些些G菌菌、沙沙眼眼衣衣原原体体、沙沙眼眼病病毒毒亦亦有有抑抑菌菌作作用。用。第十页，共二十六页。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制 与与敏敏感感(mngn)菌菌的的DNADNA依依依依赖赖赖赖性性性性RNARNA多多多多聚聚聚聚酶酶酶酶的的-亚亚单单位位结结合合，抑抑制制细细菌菌RNA合合成成的的起起始始阶阶段段，阻碍阻碍mRNA合成。合成。对对动动物物细细胞胞的的RNA多多聚聚酶酶无无影影响响，故故毒毒性性较较小。小。第十一页，共二十六页。耐药性耐药性 单用单用易产生耐药，易产生耐药，合用合用合用合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。与其他与其他(qt)抗结核药抗结核药无交叉耐药性无交叉耐药性。第十二页，共二十六页。临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用n n各种结核病各种结核病 合用合用n预防脑膜炎预防脑膜炎 脑膜炎奈瑟菌、流感脑膜炎奈瑟菌、流感(li n)嗜血杆嗜血杆菌菌n治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤适治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤适用于胆道感染用于胆道感染(在胆汁中浓度高在胆汁中浓度高)n治疗沙眼治疗沙眼 局部应用局部应用第十三页，共二十六页。不良反应不良反应1.胃胃肠肠道道反反应应(fnyng)恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹痛痛、腹腹泻泻等等胃胃肠肠道道刺激症状刺激症状2.肝肝损损害害 较较为为严严重重，少少致致病病人人可可出出现现黄黄疸疸、肝肝肿肿大大、转转氨氨酶酶升升高高，停停药药后后可可恢恢复复。原原有有慢慢性性肝肝病病者者、酒酒精精成成瘾瘾者者或或与与肝肝毒毒性性药药物物合合用用，如如异异烟烟肼肼，肝肝损害率增加。损害率增加。3.过敏反应过敏反应 皮疹，药热等。皮疹，药热等。4.流感样综合征流感样综合征 大剂量间歇给药时大剂量间歇给药时第十四页，共二十六页。药物药物(yow)相互作用相互作用利福平为利福平为肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂加加速速其其他他药药物物的的代代谢谢，如如如如与与与与抗抗抗抗凝凝凝凝血血血血药药药药、避避避避孕孕孕孕药药药药、地地地地高高高高辛辛辛辛、普普普普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔、酮酮酮酮康康康康唑唑唑唑、维维维维拉拉拉拉帕帕帕帕米米米米、磺磺磺磺酰酰酰酰脲脲脲脲、皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素等等等等合合合合用用用用，可可可可使使使使其其其其半半半半衰衰衰衰期期期期缩缩缩缩短短短短，药药药药效效效效(yo(yo xio)xio)明显减弱明显减弱明显减弱明显减弱 加速自身代谢加速自身代谢加速自身代谢加速自身代谢第十五页，共二十六页。对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度(god)抑菌作用；抑菌作用；对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效；对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效；耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutol抗菌作用抗菌作用(zuyng)抑制分枝杆菌菌体内抑制分枝杆菌菌体内(t ni)的的阿拉伯糖基转移酶阿拉伯糖基转移酶，抑制了细抑制了细菌细胞壁的合成；菌细胞壁的合成；破坏了细菌细胞壁的屏障功能破坏了细菌细胞壁的屏障功能，增强亲脂性药物增强亲脂性药物如利福平如利福平的的作用作用。机制机制第十六页，共二十六页。与异烟肼或利福平合用与异烟肼或利福平合用(hyng)(hyng)治疗各型结核病。治疗各型结核病。视神经炎视神经炎视神经炎视神经炎 视力下降，视野缩小，红绿色盲，具视力下降，视野缩小，红绿色盲，具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停药有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停药后可恢复后可恢复(huf)(huf)。胃肠道反应胃肠道反应高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症不良反应不良反应应用应用(yngyng)(yngyng)第十七页，共二十六页。第一个第一个第一个第一个用于临床的抗结核药；用于临床的抗结核药；用于临床的抗结核药；用于临床的抗结核药；极性高，穿透力差，作用极性高，穿透力差，作用极性高，穿透力差，作用极性高，穿透力差，作用(zuyng)(zuyng)弱弱弱弱；单用易耐药，耳毒性发生率高单用易耐药，耳毒性发生率高单用易耐药，耳毒性发生率高单用易耐药，耳毒性发生率高，常与其它药合用治疗常与其它药合用治疗重症结核病重症结核病重症结核病重症结核病，如，如，如，如播散性播散性播散性播散性结核结核结核结核或或或或结核性脑膜炎结核性脑膜炎结核性脑膜炎结核性脑膜炎。链霉素链霉素 streptomycin第十八页，共二十六页。酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用 被巨噬细胞或被巨噬细胞或单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境中被单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境中被吡嗪酰吡嗪酰胺酶胺酶代谢为代谢为活性形式为吡嗪酸活性形式为吡嗪酸单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐药性。单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐药性。为结核病为结核病多种药物短期联合治疗多种药物短期联合治疗的重要药物。的重要药物。可引起可引起肝损害肝损害(snhi)和和痛风痛风。吡嗪酰胺吡嗪酰胺 pyrazinamide第十九页，共二十六页。二、其他二、其他(qt)抗结核药抗结核药叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂抗结核作用弱，单用无意义抗结核作用弱，单用无意义抗结核作用弱，单用无意义抗结核作用弱，单用无意义(yy)(yy)，但细菌不易耐药，但细菌不易耐药，但细菌不易耐药，但细菌不易耐药，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强疗效，延缓耐药性。疗效，延缓耐药性。疗效，延缓耐药性。疗效，延缓耐药性。常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成 对氨基对氨基(nj)(nj)水杨酸（水杨酸（PAS）第二十页，共二十六页。三、抗结核病药的应用三、抗结核病药的应用(yngyng)(yngyng)原则原则1.1.早期用药早期用药早期用药早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。2.2.联合用药联合用药联合用药联合用药 提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。3.3.足量、规律和全程用药足量、规律和全程用药足量、规律和全程用药足量、规律和全程用药 结核病为慢性病，需长期治疗。结核病为慢性病，需长期治疗。结核病为慢性病，需长期治疗。结核病为慢性病，需长期治疗。-标准标准标准标准6 6个月方案个月方案个月方案个月方案 适于单纯性肺结核的初治适于单纯性肺结核的初治适于单纯性肺结核的初治适于单纯性肺结核的初治 -强化期强化期强化期强化期2 2个月个月个月个月 使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗 -继续期继续期继续期继续期4 4个月个月个月个月 使用异烟肼、利福平治疗使用异烟肼、利福平治疗使用异烟肼、利福平治疗使用异烟肼、利福平治疗 另外，并根据另外，并根据另外，并根据另外，并根据(gnj)(gnj)病人情况选用适当联合用药和用药时间。病人情况选用适当联合用药和用药时间。病人情况选用适当联合用药和用药时间。病人情况选用适当联合用药和用药时间。第二十一页，共二十六页。第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药 麻风病麻风病麻风病麻风病是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。抗麻风病药抗麻风病药抗麻风病药抗麻风病药 氨苯砜、利福平和氯法齐明氨苯砜、利福平和氯法齐明氨苯砜、利福平和氯法齐明氨苯砜、利福平和氯法齐明等。等。等。等。多采用多种药物合并治疗，以减少多采用多种药物合并治疗，以减少(jinsho)(jinsho)耐药耐药性的发展和缩短疗程。性的发展和缩短疗程。第二十二页，共二十六页。氨苯砜（氨苯砜（DDS）口服吸收完全，病变部位高浓度口服吸收完全，病变部位高浓度作用强，疗效可靠，是治疗麻风病的作用强，疗效可靠，是治疗麻风病的首选药首选药。抗菌机制与磺胺药相似，抗菌机制与磺胺药相似，抑制二氢喋酸合成酶抑制二氢喋酸合成酶，阻止，阻止敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸(y sun)。对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，用于各型麻对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，用于各型麻风病的治疗。风病的治疗。丙磺舒丙磺舒减少本药从肾小管分泌，减少本药从肾小管分泌，利福平利福平则促进其则促进其代谢。代谢。第二十三页，共二十六页。不良反应不良反应氨苯砜综合症：氨苯砜综合症：麻疹样或猩红热样皮疹，严重者麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现出现(chxin)(chxin)高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药溶血、紫绀和高铁血红蛋白症溶血、紫绀和高铁血红蛋白症溶血、紫绀和高铁血红蛋白症溶血、紫绀和高铁血红蛋白症，G-6-PDG-6-PD缺乏者尤易缺乏者尤易缺乏者尤易缺乏者尤易发生。发生。发生。发生。其它其它其它其它：胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病及：胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病及过敏反应。过敏反应。第二十四页，共二十六页。其他其他(qt)药物药物利福平利福平 对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株有对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株有快速快速(kui s)(kui s)杀菌作用，单独使用易致耐药性。杀菌作用，单独使用易致耐药性。常与其它抗麻风药联用。常与其它抗麻风药联用。氯法齐明氯法齐明 通过与细菌通过与细菌通过与细菌通过与细菌DNADNA结合，抑制结合，抑制结合，抑制结合，抑制DNADNA模模板功能，对麻风杆菌有抑制作用。另外，还具板功能，对麻风杆菌有抑制作用。另外，还具有抗炎作用，并阻止麻风结节红斑形成。为联有抗炎作用，并阻止麻风结节红斑形成。为联合疗法药物之一，或作为抗麻风反应治疗药物。合疗法药物之一，或作为抗麻风反应治疗药物。第二十五页，共二十六页。内容(nirng)总结第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药。合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强疗效，延缓耐药性。另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。抗菌机制与磺胺药相似，抑制二氢喋酸合成酶，阻止敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸。溶血、紫绀和高铁血红蛋白症，G-6-PD缺乏(quf)者尤易发生。常与其它抗麻风药联用第二十六页，共二十六页。