结直肠癌化疗进展摘要.ppt

结直肠癌内科结直肠癌内科(nik)治疗进展治疗进展第一页，共五十七页。大肠癌大肠癌：经济发达国家：经济发达国家(f d u ji)常见的恶性肿瘤常见的恶性肿瘤北美北美 、西欧、西欧、北欧北欧、新西兰新西兰 大肠癌大肠癌均居恶均居恶性肿瘤发病率，死亡率第性肿瘤发病率，死亡率第二二位位.发病率发病率达达 20-5020-50/10/10万万.约每年出生约每年出生2525个婴儿中，今后个婴儿中，今后(jnhu)(jnhu)可能会发可能会发病病.第二页，共五十七页。发病发病(f bng)数进展情况（万）数进展情况（万）美国美国(mi u)(mi u)19741974年年 9.9 9.9 1984 1984年年 13.0 13.0 10 10年增加年增加 31.3%31.3%法国法国 每每5 5年发病数增加年发病数增加 10%10%.日本日本 1947-1978 1947-1978年死亡数增加年死亡数增加 1.53 1.53倍倍.第三页，共五十七页。我国大肠癌我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第发病率占恶性肿瘤第4-6位位.经济发达地区经济发达地区(dq)呈上升趋势呈上升趋势,城市多于农村城市多于农村.“大城市多于小城市大城市多于小城市”其中：其中：直肠癌直肠癌 占占 56-70%乙乙状結肠癌状結肠癌-12-14%降結降結肠癌肠癌-3-4%脾曲脾曲-0.6-3%横結肠癌横結肠癌-3%肝曲肝曲-0.7-2.7%确诊时约确诊时约 50%已属晚期已属晚期.第四页，共五十七页。我国上海：我国上海：据据1963年统计：年统计：大肠癌大肠癌死亡率死亡率低于胃，低于胃，肝，肺，食管等癌居第肝，肺，食管等癌居第 5-6 位位.发病率发病率80年代比年代比60年代增加年代增加(zngji)3 倍倍,90年代发病率呈迅速年代发病率呈迅速.第五页，共五十七页。临床临床(ln chun)各期大肠各期大肠5年生存率年生存率 T TM AJCC Dukes 5 Y(%)M AJCC Dukes 5 Y(%)T T1 1,T,T2 2 A A1 1,B,B1 1 85-95 85-95 N N0 0 M M0 0 T T3 3,T,T4 4 B B2 2,B,B3 3 60-80 60-80 N N0 0,M,M0 0 AnyT C 30-60 AnyT C 30-60 N N1 1-3 3,M,M0 0 AnyT C AnyT C 5 5 AnyN,M1AnyN,M1第六页，共五十七页。影响影响(yngxing)予后因素予后因素年龄年龄(ninlng)(ninlng)：1988 1988年年 Domergue Domergue 报报道大肠癌中道大肠癌中80%80%年龄年龄3030的病人确诊时病期已为的病人确诊时病期已为 DukesDukes C C 或或 D D.症症状常不明显状常不明显.病理类型：病理类型：粘液腺癌粘液腺癌易外侵或向远处转移易外侵或向远处转移.（3030岁病例约占岁病例约占46.4%46.4%)病灶病灶4 4cmcm，全全环状生长或腔道狭窄外侵固环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪定，累及周围脂肪,N N 及微血管及微血管,微淋巴管微淋巴管癌癌栓栓(+).).第七页，共五十七页。肿瘤肿瘤(zhngli)部位：结肠癌比直肠癌予部位：结肠癌比直肠癌予 后后 好好.但但直肠下段直肠下段1/3 Dukes C期期 病人的病人的5年生存率较低年生存率较低.术前术前Dukes B.C期病人期病人 CEA异异倍倍体体予后差予后差.正倍体正倍体5 年生存率年生存率43%.异倍体异倍体5年生存率年生存率19%.第八页，共五十七页。大肠癌治疗策略大肠癌治疗策略 局部局部(jb)可切除肿瘤可切除肿瘤 晩晩 期期 (50-70%)(30-50%)术前辅术前辅助治疗助治疗 手术手术(shush)(shush)局部晚局部晚 转移转移 （5%5%）（25%25%）治治 愈愈 术后辅助化疗术后辅助化疗 术前辅助化疗术前辅助化疗 全身化疗全身化疗 (45%(45%）或局部放疗或局部放疗 复复 发发 手手 术术 进进 展展 术后辅助化疗术后辅助化疗 线化疗线化疗 复复 发发 线化疗线化疗第九页，共五十七页。大肠癌单纯手术治疗大肠癌单纯手术治疗5年生存率年生存率 徘徊在徘徊在50%左右左右，尤其是直肠癌局部复发率高，尤其是直肠癌局部复发率高,需需强调强调综合治疗综合治疗,局部放疗为研究热点局部放疗为研究热点.术前术前放疗放疗 (1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织组织)，腹腔，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N N支等支等.（2)2)可可使肿瘤缩小使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率侵潤减轻提高切除率.StevensStevens(1976);(1976);DilepichDilepich(1978);(1978);上上海医大肿瘤医院报道海医大肿瘤医院报道(1988(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率均提示术前放疗可提高切除率25%”25%”MendehuilMendehuil(1983)(1983)报道术前放疗可使盆腔报道术前放疗可使盆腔(pnqing)(pnqing)L.N.ML.N.M率降低率降低50%50%.第十页，共五十七页。Mohiuddin(1984)随访随访(su fn)研究：研究：远处转移发生率远处转移发生率（%）单纯手术组单纯手术组 57 57 术前放疗术前放疗(fn lio)(fn lio)组组 24 24 上海医大肿瘤上海医大肿瘤医院随访研究：医院随访研究：Dukes A(%)Dukes A(%)远处远处M M率率(%)5(%)5年生年生(%)(%)手术组手术组 22.1 20.3 41 22.1 20.3 41 术前放术前放 36.8 5.2 7136.8 5.2 71第十一页，共五十七页。术后放疗术后放疗减少减少(jinsho)局部复发局部复发,提高生存率提高生存率.GundersonGunderson(1987)(1987)对术后放疗复发率的研究：对术后放疗复发率的研究：组组 别别 复发率（复发率（%）Dukes C Dukes C 单纯单纯(dnchn)(dnchn)手术手术 45-65 45-65 术后放疗术后放疗 9-10 9-10 Dukes B LN(-)Dukes B LN(-)单纯手术单纯手术 25-30 25-30 术后放疗术后放疗 5-6 5-6 第十二页，共五十七页。Hoskins(1989)术后放疗术后放疗(fn lio)5年生存率年生存率%研究研究 分分 组组 5 5年生存率年生存率%Dukes BDukes B 单纯手术单纯手术(shush)(shush)44 44 术前放疗术前放疗 76 76 Dukes Dukes C C 单纯手术单纯手术 23 23 术前放疗程术前放疗程 52 52 第十三页，共五十七页。Tepper报道报道(bodo)术后放疗术后放疗5年生存率研究结年生存率研究结果果 分分 期期 单纯手术单纯手术(shush)(shush)术后放疗术后放疗(%(%）Dukes BDukes B2 2 47 47 7676 Dukes BDukes B3 3 2727 6969 DuKes CDuKes C1 1 25 25 6969 Dukes C Dukes C2 2 27 27 3434 Dukes CDukes C3 3 0 0 1313 第十四页，共五十七页。术前放疗术前放疗(fn lio)+手术手术+术后放疗术后放疗 （三明治式方案）（三明治式方案）(1)(1)术前术前1 1次次5 5GyGy放疗放疗+手术手术+术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周.（术后病期系（术后病期系Dukes A.Dukes A.不再放疗不再放疗)(2 2)术前术前5G5Gy/5y/5次次+手术手术+术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周.Mohiuddin(1985)Mohiuddin(1985)报道报道 Dukes C Dukes C 患者经三明患者经三明式治疗式治疗(zhlio)(zhlio),5,5年生存率可达年生存率可达 7878%.%.对对Dukes Dukes B B 病人未见改善病人未见改善.第十五页，共五十七页。晚期晚期(wnq)大肠癌化学治疗大肠癌化学治疗第十六页，共五十七页。转移性大肠癌的化疗评价转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存与最佳支持治疗相比有望延长生存(shngcn)约约6月月.可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.第十七页，共五十七页。结直肠癌单药化疗结直肠癌单药化疗(hu lio)(hu lio)(hu lio)(hu lio)的效果的效果（Moertel,1976Moertel,1976）药药 物物 例例 数数 客观客观(kgun)(kgun)有效率有效率%5 5FUFU 359 359 17 17FUDR IVBFUDR IVB 147 1472222MMCMMC 69 691212BCNUBCNU 75 75 9 9CCNUCCNU 69 691010ChlorozotocinChlorozotocin 66 66 8 8Me-CCNUMe-CCNU 38 381818FT-207FT-207 36 361414ICRF-159ICRF-159 25 25 12 12TriaznateTriaznate 29 291717第十八页，共五十七页。5 5FUFU各种各种(zhn)(zhn)(zhn)(zhn)用法治疗结直肠癌的结果用法治疗结直肠癌的结果 用用 法法 例数例数 客观客观(kgun)(kgun)有效率有效率(%(%）IV.SLD 1355 19 IV.SLD+QW 13439 IV.QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721第十九页，共五十七页。结直肠癌联合结直肠癌联合(linh)(linh)化疗的结果化疗的结果 方方 案案 例例 数数 客观客观(kgun)(kgun)有效率有效率%5FU,MMC 136 185FU,Me-CCNU 133 165FU,Me-CCNU,VCR 137 275FU,Me-CCNU,DTIC 101 155FU,DDP 138 19第二十页，共五十七页。5 5FUFU类药治疗类药治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)结直肠癌的结果结直肠癌的结果药物药物(yow)(yow)例例 数数 客观有效率客观有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -14第二十一页，共五十七页。5 5FUFU治疗的重大发展：生化治疗的重大发展：生化(shn hu)(shn hu)(shn hu)(shn hu)调节调节生化代谢调节：生化代谢调节：生化代谢调节：生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如以靶细胞内正常代谢物（如叶酸叶酸）使细胞）使细胞(xbo)(xbo)毒性药物毒性药物（如（如5 5FUFU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用用.联合化疗：联合化疗：联合化疗：联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.第二十二页，共五十七页。IVIVLVLV/5FU5FU vs vs 5FU5FU:meta:meta分析分析(fnx)(fnx)(fnx)(fnx)（JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903）例数：例数：13811381例例来源来源(liyun)(liyun)：9 9项随机对照临床试验项随机对照临床试验 （GITSGGITSG，NCOGNCOG，GOIRCGOIRC，GISCADGISCAD，Genova,Toronto,Genova,Toronto,City of Hope,RPCI,BolognaCity of Hope,RPCI,Bologna）结果：结果：OROR M.S.M.S.(m m)IV IVLVLV/5FU/5FU 23%(181/803)23%(181/803)11.5 11.5 5FU alone5FU alone 11%(64/578)11%(64/578)11.0 11.0 第二十三页，共五十七页。结直肠癌：结直肠癌：LVLV生化生化(shn hu)(shn hu)(shn hu)(shn hu)调节调节MetaMeta分析：分析：疗效提高疗效提高(t go)(t go)1 1倍，生存无改善倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（最佳方案（LVLV/5FU/5FU）未定未定.NCCTG/MayoNCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较方案美国最常用，可作比较.De Gramont(De Gramont(双周）双周）方案欧洲广泛使用方案欧洲广泛使用.第二十四页，共五十七页。Mayo(NCCTG)regimen(据据PoonPoon等，等，19891989)Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每每4-54-5周重复周重复(chngf)(chngf)）第二十五页，共五十七页。De Gramont regimen（据据De Gramont等，等，1995）Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h)d1-d2,每每2周重复周重复(chngf)第二十六页，共五十七页。5FU 400mg/m2 IV bolusLeucovorin 400mg/m2 2h5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验试验(shyn)：简化每月：简化每月2次次2048h第二十七页，共五十七页。De Gramont方案与方案与Mayo方案比较方案比较(bjio)(bjio)（IIIIII期随机临床试验）期随机临床试验）项项 目目 LV5FU2LV5FU2NCCTG/MAYO PNCCTG/MAYO P值值例例 数数 217 217 216 216 -有效率（有效率（%）32.6 32.6 14.4 14.4 0.0004 0.0004 中数中数PFSPFS（周）周）27.6 27.6 22.0 22.0 0.0012 0.0012中数中数OSOS（周）周）62.0 62.0 56.8 56.8 0.067 0.0673 30 0-4-40 0毒性（毒性（%）11.1 11.1 23.8 23.8 0.0004 0.0004主要毒性主要毒性 手足手足(shuz)(shuz)征征口炎、腹泻口炎、腹泻 -第二十八页，共五十七页。长期长期(chngq)持续静脉灌注持续静脉灌注（PVI）5Fu5 5FuFu为为时时间间依依赖赖性性药药物物，小小剂剂量量长长期期持持续续灌灌注注（Protractive Protractive Venous Infusion)PVIVenous Infusion)PVI毒性低毒性低,可用至很高剂量可用至很高剂量.LokichLokich(1989)(1989)报告用报告用300300mg/mmg/m2 2/日，可连用日，可连用6868周周,有效率有效率30%30%.MetaMeta分析分析：12191219例肠癌随机比较例肠癌随机比较PVIPVI5Fu5Fu（300mg/m300mg/m2 2/日日3-3-5 5W W）与与IVBIVB5Fu5Fu（400-600mg/m400-600mg/m2 2/日日3-53-5W W）,有效率有效率:分分别为别为22%22%（3%3%，19%19%）：）：14%14%（2%2%，12%12%）.中数缓解中数缓解:7.1:6.77.1:6.7月月,毒性毒性:3/43/4G,G,血液血液(xuy)(xuy)4%:31%,4%:31%,手足征为手足征为 34%:13%34%:13%.第二十九页，共五十七页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)结直肠癌的新药结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服口服(kuf)(kuf)氟嘧啶类药（氟嘧啶类药（UFT+LVUFT+LV，S-1S-1，Capecitabine,Capecitabine,BOF-ABOF-A2 2,Eniluracil+5FU),Eniluracil+5FU)草酸铂草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶拓朴异构酶I I抑制剂：抑制剂：CPT-11CPT-11（Irinotecan,Campto)Irinotecan,Campto)第三十页，共五十七页。叶酸叶酸(y sun)类胸苷酸合成酶抑制剂类胸苷酸合成酶抑制剂特点特点:1.不需要不需要(xyo)代谢活化代谢活化.2.不易迅速分解不易迅速分解.3.不能插入核酸（不能插入核酸（RNA，DNA）中中.4.竞竞争争物物（5,10-CH2FH4）为为维维生生素素,无无蓄蓄积毒积毒.5.直接抑制靶酶直接抑制靶酶.第三十一页，共五十七页。叶酸叶酸(y sun)类胸苷酸合成酶抑制剂类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694).MTA(LY 231514多靶抗叶酸多靶抗叶酸(y sun).Nolatrexed(Thymitaq,AG 337).ZD 9331.第三十二页，共五十七页。Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694)期期毒毒性性：BM、肝肝功功异异常常、乏乏力力，推推荐荐3mg/m2，每每3周周1次次.期：期：172例中有效例中有效26%，其中，其中CR 4例例.期：与期：与FU/FA疗效相近疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：与放射、化疗药协同：提高提高5FU峰浓度，峰浓度，AVC(先先R.后后F).与与CPT-11有序贯协同作用有序贯协同作用,亦可与亦可与Oxal合用合用(hyng)增加直肠癌对放射敏感性增加直肠癌对放射敏感性.第三十三页，共五十七页。Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)亲脂性亲脂性,可被动进入细胞可被动进入细胞(xbo).5天灌注毒性与天灌注毒性与5FU相似相似.对结肠癌的疗效不高对结肠癌的疗效不高(仅个别达仅个别达-PR),5F与与Raltitrexed无交叉抗药无交叉抗药.第三十四页，共五十七页。LY231514（MTA）除除抑抑制制TMPS外外，可可抑抑制制DHFR（二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶）和和GARFT（糖糖胺胺粒粒核核糖糖核核苷苷酸酸甲甲基基转移酶）转移酶）期期推推荐荐剂剂量量：600mg/m210分分钟钟注注射射，每每3周周一一次，毒性次，毒性(d xn)为口炎、皮疹、转氨酶升高。为口炎、皮疹、转氨酶升高。期：期：39例中例中CR 1，PR 5，SD 18，有有效效16%第三十五页，共五十七页。ZD 9331期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与与CPT-11（180mg/m2）合合 用用 时时，推推 荐荐 用用90mg/m2i.v.30分分钟钟，每每2周周1次次.二二线线治治疗疗16例例肠癌，肠癌，14例例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分(b fen)有效有效.第三十六页，共五十七页。新型新型(xnxng)(xnxng)口服氟嘧啶类药口服氟嘧啶类药优福啶（优福啶（UFTUFT）+LVLVS-1S-1希罗达（希罗达（Xeloda,Capecitabine)Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-AEmitefur(BOF-A2 2)Eniluracil(776C85)Eniluracil(776C85)第三十七页，共五十七页。UFT+LVUFT FT207UFT FT207 /UridinUridin =.UFT+UFT+LVLV:连续性双重生化调节连续性双重生化调节.LVLV-稳定三重复合物稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CHFdUMP,TMPS,CH2 2FHFH4 4).UridinUridin-抑制抑制DPDDPD，阻止阻止5 5FUFU降解降解.I I期：期：口服口服2828天，每天，每3535天重复天重复.限量限量(xinling)(xinling)毒性：腹泻毒性：腹泻.IIII期：期：UFT300-350mg/mUFT300-350mg/m2 2/d/d，LVLV 150mg/d150mg/d（分分5 5次），次），有效有效42.2%(4542.2%(45例中例中CR1CR1例例,PR18PR18例例).IIIIII期期:正在与正在与 iviv 5FU/5FU/LVLV比较及用于辅助化疗比较及用于辅助化疗.第三十八页，共五十七页。S-1FT207FT207/CDHP/OXO/CDHP/OXO =1=1：0.40.4：1 1（克分子体积）克分子体积）CDHPCDHP抑制抑制DPDDPD酶比酶比UridinUridin强强200200倍倍.OXDOXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸(ln sun)(ln sun)核糖转移核糖转移酶，阻止胃肠道组织酶，阻止胃肠道组织5 5FUFU磷酸化磷酸化.I I期期MTDMTD为为4545mg/mmg/m2 2，BidBid共共4 4周周.毒性：腹泻毒性：腹泻IIII期：期：8 8例乳癌有效率例乳癌有效率42%42%，肠癌（肠癌（6262例）有效例）有效35.5%35.5%.第三十九页，共五十七页。Emitefur（BOF-A2，依米替氟依米替氟）EM-FU/CNDP=1EM-FU/CNDP=1：1 1（克分子浓度）克分子浓度）EM-FUEM-FU为为5 5FUFU的隐蔽形式，体内相对抗分解的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDPCNDP抑制抑制DPDDPD酶比酶比尿嘧啶强尿嘧啶强20002000倍，且对倍，且对5 5FUFU活化必需活化必需(bx)(bx)的磷酸化有弱抑制的磷酸化有弱抑制作用作用.I I期：期：100-400 100-400mg/mmg/m2 2/d/d，每每4 4周一疗程（用周一疗程（用2 2周）周）毒性：食欲不振、腹泻、毒性：食欲不振、腹泻、BMBM、恶心、呕吐恶心、呕吐.IIII期：期：NSCLC 62NSCLC 62例，有效例，有效18%18%，胰腺癌，胰腺癌3434例，有效例，有效 20.6%20.6%.第四十页，共五十七页。Eniluracil(776C85)为为DPDDPD的潜在不可逆灭活剂（使内源的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD 99%DPD 99%灭活）与灭活）与5 5FUFU同服，令同服，令5 5FUFU生物利用度和半衰期增加，动物实验生物利用度和半衰期增加，动物实验(shyn)(shyn)令令5 5FUFU治疗指数提高治疗指数提高3-63-6倍倍.I I期：期：10-4010-40mg/dmg/d对对DPDDPD产生最大灭活产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.IIII期：期：5 5FU 1mg/mFU 1mg/m2 2,EniluracilEniluracil 10mg/m 10mg/m2 2,每日服每日服 2 2次，共次，共2828天，每天，每5 5周一疗程，周一疗程，45 45例肠癌有效例肠癌有效24%24%，对前列腺癌也有效，对前列腺癌也有效.第四十一页，共五十七页。Xeloda:Xeloda:结直肠癌结直肠癌IIII期临床试验期临床试验观察项目观察项目 持续疗法持续疗法 间歇间歇(jin xi)(jin xi)疗法疗法 +LeucovorinLeucovorin (n=39)(n=39)(n=34)(n=34)(n=35)(n=35)客观有效率（客观有效率（%）21 21 24 24 23 23（95%95%可信区间）可信区间）9-36 9-36 11-41 11-41 10-4010-40 CRCR（%）5 5 3 3 6 6 *PRPR（%）15 21 15 21 17 17 SDSD（%）51 51 62 62 63 63 PDPD（%）21 21 9 9 9 9 TTPTTP（m)m)4.2 4.2 7.5 7.5 5.4 5.4 (95%CI)(95%CI)2.8-7.0 2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 4.0-9.0 2.9-5.7 *为确认后的疗效为确认后的疗效第四十二页，共五十七页。希罗达希罗达 ：肿瘤：肿瘤(zhngli)(zhngli)有效有效率率 希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.7 16.7 p0.0002 病情病情(bngqng)稳定稳定(%)47.8 52.2 IRC*PR+CR(%)22.4 p0.0001 病情病情(bngqng)稳定稳定(%)52.9 57.6 *IRC=独立审查委员会独立审查委员会Integrated CRC研究者研究者研究者研究者13.2第四十三页，共五十七页。希罗达希罗达 ：总生存率：总生存率Integrated CRC希罗达希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期中位生存期(CI)希罗达希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1051015202530时间时间(shjin)(月月)估计估计(gj)可能性可能性1.00.80.60.40.20第四十四页，共五十七页。Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓开普拓)喜喜树树碱碱半半合合成成衍衍生生物物，水水溶溶性性，抑抑制制跖跖朴朴异异构构酶酶，体体内内活活化化(huhu)成代谢物成代谢物SN38，活性为喜树碱的活性为喜树碱的10倍倍.期期临临床床，推推荐荐剂剂量量350mg/m2，每每3周周1次次，限限量量毒毒性性为为：粒粒细细胞胞减减少少，延延迟迟性性腹腹泻泻，后后者者可可用用易易蒙蒙仃仃（Loperamide 2mg Q2h）控制控制.期期临临床床（7项项研研究究）对对肠肠癌癌疗疗效效，一一线线：18.8%(15-32%)，二线，二线17.7%(17-27%).与支持疗法与支持疗法(BSC)比比,一年生存率一年生存率36.2%:13.8%与与5FU比较，中数比较，中数TTP(6.5:5.1月月),MS(8.9:7.4月月).第四十五页，共五十七页。CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al,ASCO 1999#898）1%1%1%药物相关死亡药物相关死亡11%37%23%粒细胞减少粒细胞减少G430%13%22%G3/4腹泻腹泻12.012.6 14.4 (P=0.173)中数中数S(月月)3.13.8 5.0(P=0.005)中数中数TT F(月月)4.24.4 6.9 (P=0.008)中数中数PFS(月月)17%18%33%(P=0.001)Confi OR29%27%49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可评例数可评例数CPT-11(125mg/m2/w)4/6wFL(425,20)5d/4wIFL(125,500,20)QW4方方 案案第四十六页，共五十七页。草酸铂草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂奥沙利铂)双氨环已铂的复合物双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物第三代铂化合物)与与DDP比比较较:水水溶溶性性高高，抗抗瘤瘤谱谱广广，肾肾毒毒，BM抑抑制制较较轻轻,神经毒较明显神经毒较明显.实验研究：对实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效耐药的肠癌细胞株有效.期期：推推荐荐(tujin)剂剂量量130-135mg/m2每每3周周，外外周周神神经经毒毒为为蓄蓄积性积性.单单药药对对肠肠癌癌疗疗效效10%(二二线线)与与FU/LY合合用用：28%(0-53%).时时辰辰给给药药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗疗效效为为53%,(对对照照组组)仅仅32%.第四十七页，共五十七页。草酸铂草酸铂联合化疗联合化疗(hu lio)的其他经验的其他经验 与与Raltitrexed治廖治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率抗药的肠癌，有效率16%.与与UFT+LV治治晚晚期期肠肠癌癌有有效效率率为为35%.与与L-OHP 合用合用（XELOX），正探索不同剂量方案正探索不同剂量方案.正正在在探探索索L-OHP、CPT-11和和FU/LV三三者者联联合合应应用用的的合合适适剂量方案、疗效剂量方案、疗效(lioxio)和毒性和毒性.第四十八页，共五十七页。Eloxatin and Irinotecan in ACC毒性不会重迭毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同临床前研究：两者有协同(xitng)作用作用.先用先用E后用后用 I 是最好的安排是最好的安排.已已有有多多项项临临床床/期期研研究究作作为为第第二二线线方方案，疗效从案，疗效从25%42%.第四十九页，共五十七页。FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法国法国期最后期最后(zuhu)结果结果(Tournigand等，等，ASCO 2001#494)Oxaliplatin(100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond)3%3%6%6%呕吐呕吐8%8%17%17%神经炎神经炎8%8%4%4%腹泻腹泻34%34%17%17%WBCWBC7%/6%7%/6%18%/11.5%18%/11.5%切除切除/全切率全切率8.48.4月月8.98.9月月PFSPFS（按一线）按一线）3/42(7%)3/42(7%)10/46(21%)10/46(21%)RRRR（第二线）第二线）61/106(57.1%)61/106(57.1%)61/109(56%)61/109(56%)RRRR（第一线）第一线）FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX交叉方案交叉方案3/4G 毒毒性性第五十页，共五十七页。N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等，等，ASCO 2002，#511)Oxal(Wasserman):6个个协协作作组组(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共共795例例晚晚期期(wnq)结结直直肠肠癌癌(ACC)入入组组，随机分：随机分：IFL(Saltz方案方案)：CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)：Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2.Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W随机随机(su j)(795例例)第五十一页，共五十七页。N9741：疗效疗效(lioxio)分析分析（Goldberg等，等，ASCO 2002#511）0.800.67-危险比例危险比例2838(P=0.03)29RR (%)6571(P=0.002)581年生存率年生存率(%)16.718.614.1OS(月月)6.78.8(P=0.0009)6.9TTP(月月)264267264例数例数(wasserman)IR+OX(de Gramont)FOLFOX 4(Saltz)IFL研研 究究 组组注注:疗效疗效(lioxio)及生存均以及生存均以FOLFOX 4较佳较佳第五十二页，共五十七页。N9741：毒性毒性(d xn)死亡分析死亡分析（goldberg等，等，ASCO 2002#511）其它毒性其它毒性 肿瘤肿瘤 GI+血管血管 血管征血管征死于死于:GI征征入组入组60天内死亡天内死亡例例 数数研究组研究组3323613279(Saltz)IFL22-1-5269(de Gramont)FOLFOX 422-15265(wasserman)IR.+OX.注注:毒性死亡毒性死亡(swng)以以IFL方案最明显方案最明显.第五十三页，共五十七页。N9741：WHO 3级以上级以上(yshng)毒性毒性（ASCO 2002，#511）11 10 12 感染感染9 2 15 发热中性粒发热中性粒37 48 47 中性粒中性粒2 5 5 血栓血栓26 11 37 腹泻腹泻6 3 8 脱水脱水21 4 10 呕吐呕吐14 6 10 乏力乏力IR.+OX.%FOLFOX4IFL 毒毒 性性(3)注注:总体总体(zngt)毒性以毒性以FOLFOX4最轻。最轻。第五十四页，共五十七页。小小 结结(1)5Fu/LV是是晚晚期期肠肠癌癌最最基基本本(jbn)的的治治疗疗方方案案,5Fu为为时时间间依依赖赖性性药药物物，长长时时间间灌灌注注(PVI)，de Gramont 方方案案粘粘膜膜毒毒性比性比Mayo方案轻，疗效较好方案轻，疗效较好.其其它它有有效效新新药药包包括括:Oxaliplatin,CPT-11，ZD-1694 MTA口服口服UFT/LV，Xeloda等等.经经 初初 步步 临临 床床 比比 较较，联联 合合 方方 案案 以以CPT-11，Oxal与与Fu/LV(Mayo，de Gramont)或或xeloda合合用用较较有有效效，但但Oxal+Fu/LV(或或Xeloda)毒性较轻毒性较轻.第五十五页，共五十七页。小小 结结 (2)目目前前正正在在测测试试有有效效药药物物及及联联合合(linh)方方案案在在辅辅助助化疗上的价值化疗上的价值.进进一一步步研研究究的的新新药药，尤尤其其是是分分子子靶靶药药物物：环环氧氧化化酶酶（COX-2）抑抑制制剂剂epothilones，金金属属蛋蛋白白 酶酶 抑抑 制制 marimastat，单单 克克 隆隆 抗抗 体体（抗抗HER2/Neu,抗抗EGFR，抗抗VEGF,抗抗TGF-2，C-225，Iressa）等等.第五十六页，共五十七页。内容(nirng)总结结直肠癌内科治疗进展。De Gramont方案与Mayo方案比较(bjio)（III期随机临床试验）。与CPT-11有序贯协同作用,亦可与Oxal合用。有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).。45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.。双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)。目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值.第五十七页，共五十七页。