经皮给药系统.心得.ppt
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1、经皮给药系统经皮给药系统(xtng)第一页,共七十一页。第一节第一节 概述概述(i sh)经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery system,TDDS):也称为):也称为经皮治疗系统(经皮治疗系统(transdermal therapeutic system,TDS),是),是指药物从特殊设计的装置释放,通过完整指药物从特殊设计的装置释放,通过完整(wnzhng)的皮肤吸收,进入全身血液系统的控的皮肤吸收,进入全身血液系统的控释给药剂型。释给药剂型。第二页,共七十一页。1981年年 第一个经皮给药系统第一个经皮给药系统(xtng)上市上市 东莨菪碱(Al
2、za发明,Ciba-Geigy上市)11个药物:东莨菪碱、硝酸甘油、可个药物:东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇(含或不含炔诺酮或左炔乐定、雌二醇(含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮)、睾酮、芬太尼、尼古丁诺孕酮)、睾酮、芬太尼、尼古丁 和和利多卡因利多卡因 4050种正进行评价、试验种正进行评价、试验第三页,共七十一页。透皮给药系统优点透皮给药系统优点:)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解,避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解,药物的吸收不受胃肠道因素影响,个体差异小药物的吸收不受胃肠道因素影响,个体差异小)延长有效作用时间延长有效作用时间,减少给药次数减少给药次数)血药浓度恒定血药浓度恒定(
3、hngdng),避免血药浓度峰谷,避免血药浓度峰谷现象,降低毒副反应现象,降低毒副反应)使用方便,随时中断给药使用方便,随时中断给药第四页,共七十一页。经皮给药系统经皮给药系统(xtng)的类型:的类型:膜控释型 复合膜型 充填封闭型 经皮给药系统 骨架扩散型 聚合物骨架型 胶粘剂骨架型 第五页,共七十一页。第二节第二节 皮肤的结构皮肤的结构(jigu)和生理和生理表皮表皮(epidermis)l角质层l透明层l颗粒层l棘层l基底层真皮真皮皮下组织皮下组织皮肤附属器皮肤附属器l毛发(mof)l皮脂腺l汗腺第六页,共七十一页。Anatomy of the skinAnatomy of the s
4、kinHair follicleStratum corneumEpidermisDermisSubcutaneoustissueHair matrixEndocrine sweatglandSebaceous gland(0.8mm 0.006mm)(3 5mm)第七页,共七十一页。第八页,共七十一页。第三节第三节 药物药物(yow)经皮吸收过程经皮吸收过程一、给药系统中药物一、给药系统中药物(yow)的释放的释放1.骨架型药物溶解于骨架中药物(yow)微细的粒子分散于骨架中第九页,共七十一页。第十页,共七十一页。2.膜控释型均质膜微孔(wi kn)膜第十一页,共七十一页。二、药物通过皮肤二、
5、药物通过皮肤(p f)的途径的途径第十二页,共七十一页。三、皮肤的代谢与贮库作用三、皮肤的代谢与贮库作用 皮肤内存在着一些皮肤内存在着一些(yxi)代谢酶,主要在活代谢酶,主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层性表皮内。主要积累部位是角质层 四、药物在皮肤内的渗透过程四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数:角质层内扩散系数:10-910-13 cm2/sec2.活性表皮中扩散系数:活性表皮中扩散系数:10-7cm2/sec左右左右 第十三页,共七十一页。五、药物在皮肤五、药物在皮肤(p f)内的扩散动力学内的扩散动力学Fick定律(dngl)第十四页,共七十一页。第十五页,共七十一页。
6、一、药物性质一、药物性质(xngzh).药物分子大小药物分子大小 Stokes-Einstein定律定律 KBTD=6r第四节第四节 影响影响(yngxing)经皮吸收的因素经皮吸收的因素第十六页,共七十一页。.熔点熔点.溶解度与分配系数溶解度与分配系数(xsh)4.分子形式分子形式 第十七页,共七十一页。二、生理因素二、生理因素种族与个体差异种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异(皮肤渗透性的部位差异(阴囊耳后腋窝阴囊耳后腋窝区头皮区头皮(tup)手臂腿部胸部手臂腿部胸部)皮肤水化皮肤水化疾病状态疾病状态其它其它第十八页,共七十一页。三、剂型三、剂型(jxng)与制剂的影响与制剂的影响剂型剂型给
7、药系统组成(介质、处方中成分、给药系统组成(介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的统的pH)第十九页,共七十一页。1第二十页,共七十一页。第五节第五节 促进促进(cjn)药物经皮吸收的方法药物经皮吸收的方法药剂学方法:药剂学方法:透皮吸收促进剂、脂质体等透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法:化学方法:药物药物(yow)结构改造,透皮前体药结构改造,透皮前体药物物(yow)物理学方法物理学方法:离子导入、电致孔、超声波离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等导入、无针技术等第二十一页,共七十一页。一、经皮吸收一、经皮吸收(xshu)促进剂促进剂理想渗透
8、促进剂:理想渗透促进剂:无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物(yow)、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味第二十二页,共七十一页。促进剂促进透皮吸收促进剂促进透皮吸收(xshu)的机制的机制:l改变角质层类脂排列改变角质层类脂排列第二十三页,共七十一页。l影响角质层水合作用影响角质层水合作用l溶解皮脂腺管内皮脂溶解皮脂腺管内皮脂l扩大汗腺和毛囊扩大汗腺和毛囊(monng)开口开口第二十四页,共七十一页。常用的经皮吸收促进剂:常用的经皮吸收促进剂:表面活性剂表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂子型和卵磷脂)有机溶剂类有
9、机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺基亚砜和二甲基甲酰胺)月桂氮卓酮月桂氮卓酮(laurocapam(laurocapam,azone)azone)及同系物及同系物有机酸、脂肪醇有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇油酸、亚油酸、月桂醇)角质保湿与软化剂角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类尿素、水杨酸、吡咯酮类)萜烯类萜烯类(薄荷醇、樟脑薄荷醇、樟脑(zhngno)(zhngno)、柠檬烯等、柠檬烯等)第二十五页,共七十一页。吸收吸收(xshu)促促进剂进剂一一览览表表类类 型型举举 例例药药 物物作作 用用 机机 制制亚砜类亚砜类二甲基二甲
10、基亚砜亚砜,癸,癸基甲基基甲基亚砜亚砜氢氢化可的松,水化可的松,水杨杨酸,溴乙啡酸,溴乙啡啶啶,茶,茶碱,氟碱,氟灭灭酸,丙炎酸,丙炎松等松等角角质层细质层细胞内蛋白胞内蛋白质变质变性;性;破坏角破坏角质层细质层细胞胞间间脂脂质质的有序的有序排列;排列;脱去角脱去角质层质层脂脂质质和脂蛋白和脂蛋白吡咯吡咯酮类酮类2-吡咯吡咯酮酮,5-甲基甲基-2-吡咯吡咯酮酮,1,5-二甲基二甲基-2-吡咯吡咯酮酮咖啡因,正辛醇,咖啡因,正辛醇,苯甲酸倍他米松,苯甲酸倍他米松,甲甲灭灭酸酸低低浓浓度分配度分配进进入角蛋白,高入角蛋白,高浓浓度影响角度影响角质层质层脂脂质质流流动动性并促性并促进药进药物在角物在
11、角质层质层的分配;增加的分配;增加角角质层质层的水含量的水含量月桂氮艹月桂氮艹卓卓酮酮及其及其类类似物似物月桂氮艹卓月桂氮艹卓酮酮氯氯林可霉素磷酸林可霉素磷酸酯酯,褐霉素褐霉素钠钠,氟尿,氟尿嘧嘧啶啶,丙,丙缩羟缩羟强强龙龙,地塞米松,醋酸地塞米松,醋酸环环戊戊酮缩酮缩去炎松去炎松渗入皮肤角渗入皮肤角质层质层,降低,降低细细胞胞间间脂脂质质排列的有序性;脱去排列的有序性;脱去细细胞胞间间脂脂质质形成孔道;增加角形成孔道;增加角质层质层含水量;降低角含水量;降低角质层质层脂脂质质的相的相转变转变温度温度第二十六页,共七十一页。脂肪酸及脂肪酸及其其酯酯油酸,肉豆油酸,肉豆蔻蔻酸酸异丙异丙酯酯,丙二
12、醇,丙二醇二壬酸二壬酸酯酯,癸二,癸二酸二乙酸二乙酯酯水水杨杨酸,雌二醇,酸,雌二醇,芬太尼,硝酸甘油,芬太尼,硝酸甘油,肝素,肝素,吲哚吲哚美辛美辛渗入角渗入角质层质层脂脂质质,影响其有,影响其有序排列;降低角序排列;降低角质层质层脂脂质质双双分子分子层层的相的相转变转变温度;引温度;引进进角角质层质层脂脂质质固固-液相分离和晶液相分离和晶型型转变转变;增加;增加药药物在角物在角质层质层的分配的分配表面活性表面活性剂剂月桂醇硫酸月桂醇硫酸钠钠,泊洛沙姆泊洛沙姆氟氟灭灭酸,水酸,水杨杨酸酸使角使角质层质层脂脂质质排列无序化;排列无序化;乳化皮肤表面脂乳化皮肤表面脂质质,改善,改善药药物在角物在
13、角质层质层分配分配醇醇类类乙醇,异丙醇,乙醇,异丙醇,正十二醇,正辛正十二醇,正辛醇醇水水杨杨酸,雌二醇,酸,雌二醇,纳纳洛洛酮酮,左旋,左旋-18-甲基炔甲基炔诺酮诺酮作作为为溶溶剂剂增加增加药药物在角物在角质层质层的溶解度;脱去角的溶解度;脱去角质层质层脂脂质质;渗入角渗入角质层质层脂脂质质,影响其排,影响其排列的有序性列的有序性多元醇多元醇类类丙二醇,丙三醇丙二醇,丙三醇水水杨杨酸,酸,5-氟尿氟尿嘧嘧啶啶使角蛋白溶使角蛋白溶剂剂化,占据蛋白化,占据蛋白质质的的氢键结氢键结合部位,减少合部位,减少药药物物-组织间结组织间结合;增加并用的合;增加并用的其他渗透促其他渗透促进剂进剂在角在角质
14、层质层的的分配分配第二十七页,共七十一页。萜烯类萜烯类桉桉树脑树脑,d-苎烯苎烯,橙花,橙花叔醇叔醇普普鲁鲁卡因,卡因,吲哚吲哚美辛美辛5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶,肝素肝素促促进药进药物在角物在角质层质层的的扩扩散;散;破坏角破坏角质层细质层细胞胞间间脂脂质质屏屏障;提高障;提高组织电导组织电导率,打率,打开角开角质层质层极性孔道;增加极性孔道;增加药药物从基物从基质质向角向角质层质层的分的分配配胺胺类类尿素,十二尿素,十二烷烷基基-N,N-二甲氨基乙二甲氨基乙酯酯5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶促促进进角角质层质层水化,在角水化,在角质质层层形成形成亲亲水性孔道;破坏水性孔道;破坏角角质层质层脂脂质结质结构构
15、酰酰胺胺类类二甲基甲二甲基甲酰酰胺,二甲基胺,二甲基乙乙酰酰胺胺咖啡因,正辛醇,咖啡因,正辛醇,氢氢化可的松化可的松低低浓浓度度时时分配分配进进入角蛋白入角蛋白区,高区,高浓浓度度时时影响角影响角质层质层脂脂质质的流的流动动性性环环糊精糊精类类环环糊精,糊精,2-羟羟丙基丙基-环环糊糊精精Liavozolel将将药药物形成包合物,提高物形成包合物,提高溶解度,并可把溶解度,并可把药药物分子物分子传递传递到皮肤表面到皮肤表面第二十八页,共七十一页。氨基酸及氨基酸及其其酯酯L-异亮氨酸,异亮氨酸,十二十二烷烷基焦基焦谷氨酸谷氨酸酯酯雌二醇,左旋雌二醇,左旋18-甲基炔甲基炔诺酮诺酮,茶,茶碱碱松弛
16、皮肤的角蛋白,影响松弛皮肤的角蛋白,影响角角质层质层脂脂质质排列的有序性排列的有序性大大环环化合化合物物十五十五烷酮烷酮氢氢化可的松化可的松增加增加药药物在角物在角质层质层中的溶中的溶解度解度有机溶有机溶剂剂类类醋酸乙醋酸乙酯酯水水杨杨酸酸破坏角破坏角质层质层脂脂质质排列的密排列的密实实性性磷脂磷脂类类卵磷脂,豆卵磷脂,豆磷脂,磷脂磷脂,磷脂酰酰甘油,磷甘油,磷脂脂酰酰乙醇胺乙醇胺二二氢氢麦角胺,异麦角胺,异山梨醇硝酸山梨醇硝酸酯酯,茶碱茶碱吲哚吲哚美辛美辛促促进药进药物从基物从基质质中中释释放,放,增加增加药药物在皮肤中的物在皮肤中的扩扩散;散;作用于角作用于角质层细质层细胞膜脂胞膜脂质质,
17、改善其渗透性改善其渗透性第二十九页,共七十一页。第七节第七节 经皮给药系统经皮给药系统(xtng)的开发的开发一、药物选择与剂量设计一、药物选择与剂量设计(一)选择药物的一般原则(一)选择药物的一般原则应考虑的主要因素应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应,生物半衰期小和需道粘膜与肝脏的首过效应,生物半衰期小和需长期给药长期给药使药物的使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小药物剂量小 病人可接受最大面积为病人可接受最大面积为60cm2足够足够(zgu)大的透皮速率大的透皮速率第三十页,共七十一页。经皮给
18、药系统选用药物的经皮给药系统选用药物的最适条件最适条件 物理化学性质物理化学性质 药理性质药理性质 分子量分子量600 (300)剂量小剂量小(50 mg/d)熔点熔点 200(150 )生物生物(shngw)半衰期短半衰期短(5 h)溶解度溶解度:在液状石蜡在液状石蜡 首过效应大首过效应大 与水中都大于与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在饱和水溶液在59间间 对皮肤无刺激性、对皮肤无刺激性、不发生过敏反应不发生过敏反应 第三十一页,共七十一页。(二)经皮给药系统的剂量(二)经皮给药系统的剂量 TDR=CssVdk=CssCL 经皮给药系统的面积(min j)应是 TDR24 60
19、cm2 透皮速率24 第三十二页,共七十一页。二、经皮给药系统二、经皮给药系统(xtng)的组成的组成.复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜和保护膜第三十三页,共七十一页。第三十四页,共七十一页。背衬膜背衬膜:铝塑膜铝塑膜药物药物(yow)贮库膜贮库膜:药物药物(yow)分散在分散在聚异丁烯等压聚异丁烯等压敏胶敏胶中,加入液状石蜡作为增粘剂中,加入液状石蜡作为增粘剂控释膜控释膜:聚丙烯聚丙烯微孔膜微孔膜胶粘层胶粘层:聚异丁烯压敏胶聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂加入药物作为负荷剂量量保护膜保护膜:复合膜复合膜,
20、如硅化聚氯乙烯,如硅化聚氯乙烯/聚丙烯聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。聚对苯二甲酸乙酯等。第三十五页,共七十一页。.充填封闭型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库药物贮库:液体或软膏液体或软膏(rungo)和凝胶和凝胶控释膜控释膜:乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物(醋酸乙烯共聚物(EVA)膜等均质)膜等均质膜膜压敏胶压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶 第三十六页,共七十一页。1第三十七页,共七十一页。3.聚合物骨架型经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统(xtng)骨架骨架:亲水性聚合
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