第十五章-镇痛药00.ppt

第十五章第十五章 镇痛药镇痛药Analgesics第一页，共四十三页。疼痛(tngtng)的定义l疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的损伤而产是一种因组织损伤或潜在的损伤而产生的痛苦感受，常伴有不愉快的情绪反应生的痛苦感受，常伴有不愉快的情绪反应（包括（包括失眠、休克、运动功能障碍等失眠、休克、运动功能障碍等）。）。所以所以(suy)(suy)从治疗的角度，可认为从治疗的角度，可认为疼痛疼痛是双重现象。一方面是是双重现象。一方面是对痛的感受对痛的感受（主观主观）；另一方面是由疼痛所导致病人；另一方面是由疼痛所导致病人不愉快的不愉快的情绪反应情绪反应（客观客观）。）。l具有医学诊断意义：许多疾病的常见症状具有医学诊断意义：许多疾病的常见症状第二页，共四十三页。疼痛疼痛(tngtng)的产生的产生 外界外界(wiji)或或体内的伤体内的伤害性刺激害性刺激受损组织细胞释受损组织细胞释放放(shfng)致痛因致痛因子子（K+H+PG）刺激感觉神刺激感觉神经末梢经末梢 疼疼 痛痛第三页，共四十三页。疼痛(tngtng)分类发生原因发生定位痛感治疗药物急性锐痛外伤 病理快准确鲜明中枢镇痛药物（吗啡，等）慢性钝痛病理（炎症，等）慢弥漫不鲜明NSAIDS（阿司匹林，等）绞痛空腔脏器痉挛快 慢不准确鲜明 或不鲜明解痉药物（阿托品，等）第四页，共四十三页。镇痛药的定义(dngy)l镇痛药镇痛药：是作用于中枢神经系统，通过激动：是作用于中枢神经系统，通过激动阿片受体，选择性抑制阿片受体，选择性抑制(yzh)痛觉，消除或缓痛觉，消除或缓解疼痛的药物。解疼痛的药物。l疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的疼痛不要滥用镇痛药。明确的疼痛不要滥用镇痛药。第五页，共四十三页。镇痛药的镇痛药的作用作用(zuyng)特点特点:（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清 醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用(zuyng)强大，对各种疼痛有效；（3）镇痛同时伴有镇静作用；（4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家 管制药品。第六页，共四十三页。镇痛药的分类镇痛药的分类(fn li)（1）阿片生物碱类镇痛药：如吗啡）阿片生物碱类镇痛药：如吗啡(ma fi)；（2）人工合成阿片类镇痛药：如度冷丁；）人工合成阿片类镇痛药：如度冷丁；（3）其他类镇痛药：如罗通定。）其他类镇痛药：如罗通定。第七页，共四十三页。第一节第一节 阿片阿片(pin)(pin)生物碱类镇痛药生物碱类镇痛药阿片阿片(opium)是罂粟科植物是罂粟科植物罂粟罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。含未成熟蒴果浆汁的干燥物。含有有20多种生物碱，主要多种生物碱，主要(zhyo)分两类分两类:菲类生物碱：菲类生物碱：吗啡和可待因，阿片的主要镇痛成分。异喹啉类：异喹啉类：罂粟碱，有松弛平滑肌舒张血管作用，无镇痛作用阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止咳、止泻等。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止咳、止泻等。疗效显著，故有疗效显著，故有“天赐良药天赐良药”的美名。的美名。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。(麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药)第八页，共四十三页。大片大片大片大片(d pin)(d pin)罂粟罂粟罂粟罂粟第九页，共四十三页。第十页，共四十三页。第十一页，共四十三页。3种阿片类生物碱化学(huxu)结构第十二页，共四十三页。、A环环3位上的位上的-OH-OH上的上的H H被甲被甲 基取基取代，则镇痛作用减弱，如可待因、海洛代，则镇痛作用减弱，如可待因、海洛因。因。、17位侧链上的甲基被丙烯位侧链上的甲基被丙烯(bn x)(bn x)基取代，不仅基取代，不仅镇痛作用减弱，而且还镇痛作用减弱，而且还成为吗啡的拮抗剂，如丙烯吗啡和纳洛成为吗啡的拮抗剂，如丙烯吗啡和纳洛酮。酮。(参见表15-1)【构效关系【构效关系(gun x)】【化学【化学(huxu)(huxu)结构】结构】由四个双键的氢化菲核与由四个双键的氢化菲核与N-甲基甲基哌啶环稠合而成哌啶环稠合而成;其其A环和环和B环由氧桥连接。环由氧桥连接。ACBABC第十三页，共四十三页。作用部位作用部位:镇痛镇痛丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区。丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区。缩缩瞳瞳中中脑脑(zhngno)(zhngno)盖前核盖前核镇镇咳、呼吸抑制咳、呼吸抑制延延脑脑的孤束核的孤束核镇静镇静边缘边缘系系统统欣快感欣快感蓝蓝斑核斑核作用作用(zuyng)部位与阿片受体部位与阿片受体第十四页，共四十三页。阿片受体阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应的内源性的发现，提示脑内可能存在相应的内源性阿片样阿片样物质物质。1975 1975年成功地从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽（甲硫氨酸年成功地从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽（甲硫氨酸和亮氨酸和亮氨酸 ）、内啡肽）、内啡肽,称为内源性阿片肽或内阿片肽，并证明具称为内源性阿片肽或内阿片肽，并证明具有抗痛系统作用。有抗痛系统作用。显然这些发现意义显然这些发现意义(yy)(yy)深远。为研究阿片类药物的作用机深远。为研究阿片类药物的作用机制提供了理念上的阐释制提供了理念上的阐释 1973 1973 年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内阿片受体阿片受体的存在的存在(cnzi)(cnzi)。分布广泛而不均匀。阿片受体可。分布广泛而不均匀。阿片受体可分为：分为：、三种亚型三种亚型。激动后可产生不同的效应。激动后可产生不同的效应。1993 1993 年阿片受体分子克隆成功。年阿片受体分子克隆成功。阿片阿片(pin)受体：受体：第十五页，共四十三页。【体内【体内(t ni)过过程】程】口服有明显的首过效应，生物利用度 低，常注射给药；肝脏代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸 结合失效；血脑屏障通过率较低;可通过胎盘屏障，抑制新生儿呼吸;大部分经肾排泄(pixi)，少量经乳腺排泄(pixi)。吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)（Morphine）第十六页，共四十三页。【药理作用药理作用】1中枢神经中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统系统 吗啡为常用的麻醉镇痛药。它对中枢神经系统既兴奋又抑制。抑制 导致：镇痛镇静 呼吸抑制 睡眠 抑制咳嗽 兴奋 导致：呕吐 瞳孔(tngkng)缩小第十七页，共四十三页。(1)镇痛镇痛(zhn tn)、镇静：、镇静：特点：特点：强度高:皮下注射 5-10mg，即可明显减轻 疼痛；镇痛范围广：急性锐痛 慢性钝痛 绞痛(jio tn)；伴有明显的镇静作用，意识清楚；多次用药产生欣快感。第十八页，共四十三页。机理：机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，模拟(mn)内源性阿片肽对痛觉的调节作用，抑制感觉神经末梢释放 P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性 镇痛作用。疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，将痛觉(tngji)冲动传入脑内。含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末 梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放 P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。图15-2 含脑啡肽的神经元与疼痛(tngtng)第十九页，共四十三页。(2)(2)抑制呼吸：抑制呼吸：机理机理(j l)(j l):激动阿片受体亚型呼吸中枢对血液中CO2张力的敏感性呼吸频率潮气量 是吗啡急性中毒死亡的主要原因。是吗啡急性中毒死亡的主要原因。(3)(3)镇咳作用：镇咳作用：作用延脑孤束核的阿片受体抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射(fnsh)消失。作用强。第二十页，共四十三页。(4)其他其他(qt)兴奋支配瞳孔(tngkng)的副交感神经：缩瞳中毒时 呈针尖样瞳孔（对吗啡中毒具有诊断意义）兴奋脑干催吐化学感受区：引起恶心、呕吐 l中毒解救(jiji):吗啡拮抗剂-纳洛酮第二十一页，共四十三页。消化系统：消化系统：l 止泻及致便秘止泻及致便秘的作用。原因：的作用。原因：兴奋胃肠平滑肌，提高兴奋胃肠平滑肌，提高(t go)(t go)其张力其张力;抑制消化液的分泌，使食物消化延缓抑制消化液的分泌，使食物消化延缓;抑制抑制CNSCNS，使排便反射减少，使排便反射减少.2 2外周作用外周作用(zuyng)(zuyng)第二十二页，共四十三页。l 胆道：胆道：胆道平滑肌收缩(shu su)奥狄氏括约肌收缩(shu su)胆内压胆绞痛胆绞痛(jio tn)胆道排空受阻阿托品（-）（缓解）（反致）第二十三页，共四十三页。其他其他：收缩(shu su)平滑肌(支气管、膀胱括约肌)；导致支哮、尿潴留。心血管系统心血管系统 降 低 血 压:抑制(yzh)血管平滑肌，扩张全身血管 BP(体位性)。升高颅内压:因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致 脑血管扩张颅内压第二十四页，共四十三页。【临床临床(ln chun)应应用用】严重创烧伤、手术、癌症疼痛(其他镇痛药无效(wxio)胆、肾绞痛，宜合用M受体阻断药如阿托品心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管l.各种各种(zhn)急性剧急性剧痛：痛：第二十五页，共四十三页。机制机制 (1)(1)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，使呼吸频率的敏感性，使呼吸频率 (2)(2)扩血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；扩血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；(3)(3)镇静作用镇静作用(zuyng)(zuyng)消除心脏病人烦躁、焦虑情绪。消除心脏病人烦躁、焦虑情绪。2.心源性哮喘心源性哮喘(xiochun):左心衰竭突发性的急性肺水肿而导致的左心衰竭突发性的急性肺水肿而导致的呼吸困难呼吸困难(h x kn nn)(h x kn nn)（心源性哮喘），临床（心源性哮喘），临床上需进行综合治疗（强心、吸氧、上需进行综合治疗（强心、吸氧、扩张血管扩张血管）。iv iv 吗啡，迅速缓解气促和窒息感。吗啡，迅速缓解气促和窒息感。第二十六页，共四十三页。3.3.用于用于消耗性腹泻消耗性腹泻(fxi)(fxi)：可减轻症状可减轻症状 选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。感染，应同时服用抗生素。【不良反应不良反应】.治疗量下，常见的有眩晕、恶心、呕吐、治疗量下，常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘便秘(bin m)(bin m)、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；.连续多次用药易产生连续多次用药易产生耐受性耐受性及及成瘾性成瘾性；还会产生戒断症状。还会产生戒断症状。第二十七页，共四十三页。成瘾的治疗：成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物(yow)序贯交替使用。耐受性耐受性耐受性耐受性 ：药物反复(fnf)使用后，机体对药物反 应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。成瘾性成瘾性成瘾性成瘾性：表现为一种(y zhn)躯体和精神上的强烈依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。第二十八页，共四十三页。.急性中毒：大剂量使用急性中毒：大剂量使用(shyng)(shyng)时，可出现时，可出现血压下血压下 降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样 瞳孔、休克。瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要呼吸麻痹是中毒致死的主要 原因。原因。急性中毒抢救：急性中毒抢救：可注射吗啡拮抗药可注射吗啡拮抗药纳洛酮纳洛酮。人工呼吸、人工呼吸、给给氧氧抢抢救。救。第二十九页，共四十三页。禁用于：禁用于：分娩分娩(fnmin)(fnmin)止痛及哺乳妇女止痛及哺乳妇女 支气管哮喘及肺心病患者支气管哮喘及肺心病患者 （因收缩支气管及抑制呼吸）（因收缩支气管及抑制呼吸）颅脑损伤及颅高压患者颅脑损伤及颅高压患者【禁忌症】【禁忌症】第三十页，共四十三页。可待因（可待因（Codeine）【特点】【特点】1.口服易吸收，脂溶性高，在体内10%脱 甲基转化为吗啡；2.镇痛作用为吗啡的1/10；镇咳作用是吗 啡的1/4；无明显(mngxin)镇静、抑制呼吸作用；3.成瘾性比吗啡小。4.用于中等疼痛和中枢性镇咳。(甲基吗啡甲基吗啡甲基吗啡甲基吗啡(ma fi)(ma fi)第三十一页，共四十三页。第二节第二节 人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)的阿片类的阿片类镇痛药镇痛药 哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁(lngdng)(lngdng)，Dolantin）其药理作用与吗啡基本相同。不同点：1.镇痛效力和时程比吗啡弱，较可待因强；2.抑制(yzh)呼吸作用似吗啡，成瘾性小于吗啡；3.无镇咳、缩瞳，也无止泻、致便秘作用；4.不延缓产程。第三十二页，共四十三页。1.1.剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；剧痛：如术后、创伤、烧伤、晚期癌痛等；2.2.代替吗啡用于心源性哮喘代替吗啡用于心源性哮喘3.3.麻醉前给药麻醉前给药（消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量）和人工和人工(rngng)(rngng)冬眠疗法冬眠疗法（与氯丙嗪、异丙与氯丙嗪、异丙嗪合用嗪合用）【临床【临床(ln chun)用途】用途】第三十三页，共四十三页。镇痛药镇痛药成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。镇咳常用镇咳常用(chn yn)可待因，绞痛配伍阿托品。可待因，绞痛配伍阿托品。第三十四页，共四十三页。1.p.o1.p.o与注射均有效，与注射均有效，t1/2 t1/2 为为35 h35 h。2.2.镇痛作用的强度和时程与吗啡相当。镇痛作用的强度和时程与吗啡相当。3.3.欣快感弱于吗啡，成瘾性产生较慢；戒断症欣快感弱于吗啡，成瘾性产生较慢；戒断症 状略轻且易于治疗。状略轻且易于治疗。4.4.抑制呼吸、缩瞳、止泻致便秘及收缩胆道平抑制呼吸、缩瞳、止泻致便秘及收缩胆道平 滑肌比吗啡弱。滑肌比吗啡弱。5.5.适用于创伤、手术及晚期癌症适用于创伤、手术及晚期癌症(i zhn(i zhn)所致剧痛，所致剧痛，也也 用于吗啡和海洛因的用于吗啡和海洛因的戒毒戒毒。美沙酮（美沙酮（methadone）第三十五页，共四十三页。l镇痛比吗啡强镇痛比吗啡强8080倍，可用于各种倍，可用于各种(zhn zhn)剧痛。剧痛。l也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大也可产生欣快感、呼吸抑制和依赖性，大 剂量产生肌肉僵直。剂量产生肌肉僵直。l与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与全麻或局麻药合用，可减少麻醉药用量。其不良反应可用纳洛酮对抗。其不良反应可用纳洛酮对抗。禁忌禁忌：支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑外伤(wishng)引起的昏迷患者。（同吗啡）引起的昏迷患者。（同吗啡）芬太尼芬太尼第三十六页，共四十三页。二二氢埃托啡埃托啡（dihydroetorphine）1、我国生产的强镇痛药2、镇痛作用强于吗啡（500-1000倍）3、用量小，镇痛作用短暂(dunzn)（2小时左右）4、小剂量间断用药不易产生耐药性 5、用于哌替啶、吗啡镇痛无效时第三十七页，共四十三页。第三节第三节 其他其他(qt)(qt)镇痛镇痛药药 罗通定罗通定（rotundine，延胡索乙素）（颅痛定）罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，有罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行气活血散瘀、行气(xn(xn q)q)止痛之功。止痛之功。【作用及机制】【作用及机制】通过阻断脑内多巴胺受体，也可促进脑啡肽通过阻断脑内多巴胺受体，也可促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛镇静和镇痛(zhn(zhn tntn)作用。作用。与阿片受体无关与阿片受体无关。第三十八页，共四十三页。1.1.口服吸收好；口服吸收好；2.2.镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性 钝痛效果好，对锐痛疗效差。钝痛效果好，对锐痛疗效差。3.3.用于胃肠及肝胆系统的钝痛，也用于痛用于胃肠及肝胆系统的钝痛，也用于痛 经及分娩止痛，对产程及胎儿无影响。经及分娩止痛，对产程及胎儿无影响。4.4.镇静和安定作用，用于疼痛镇静和安定作用，用于疼痛(tngtng)(tngtng)性失性失眠；眠；5.5.不良反应小，不良反应小，无成瘾性。无成瘾性。【特点【特点(tdin)】第三十九页，共四十三页。【药理作用药理作用】纳纳洛洛酮酮（naloxonenaloxone）的的化化构构与与吗吗啡啡相相似似，对对阿阿片片受受体体有有竞竞争争性性拮拮抗抗作作用用，能能快快速速对对抗抗阿阿片片类类药药物物的的中毒。中毒。【临床应用临床应用】主主要要用用于于吗吗啡啡类类及及酒酒精精类类急急性性中中毒毒，解解除除呼呼吸吸抑抑制制及及中中枢枢抑抑制制症症状状，也也用用于于吸吸毒毒成成瘾瘾患患者者(hunzh)(hunzh)的的诊诊断断。纳纳洛洛酮酮也也是是研研究究疼疼痛痛与与镇镇痛痛的的重重要要工工具药。具药。第四节第四节 阿片阿片(pin)(pin)受体拮抗受体拮抗药药 第四十页，共四十三页。内容(nirng)第四十一页，共四十三页。思考题第四十二页，共四十三页。内容(nirng)总结第十五章 镇痛药。1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。1975年成功地从脑内分离出两种五肽，即脑啡肽（甲硫氨酸和亮氨酸）、内啡肽,称为内源性阿片肽或内阿片肽，并证明具有抗痛系统作用。疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，将痛觉冲动传入脑内。液中CO2张力的敏感性呼吸频率潮气量。严重创烧伤、手术、癌症疼痛(其他(qt)镇痛药无效)。思考题第四十三页，共四十三页。