第三章-药动学.ppt

第三章 药动学第一页，共八十五页。v 生物膜与药物转运v 药物的吸收v 药物的分布(fnb)v 药物的代谢v 药物的排泄v 药动学模型与基本参数第二页，共八十五页。本章本章(bn zhn)的重点和难点的重点和难点1 1药动学的概念和意义。药动学的概念和意义。2 2药物的体内过程（吸收、分布、代谢药物的体内过程（吸收、分布、代谢(dixi)(dixi)、排泄）。、排泄）。3 3药动学的基本参数及意义。药动学的基本参数及意义。第三页，共八十五页。概念 研究机体对药物的作用规律。包括：药物在机体内的吸收、分布、代谢(dixi)和排泄；体内的药量或血药浓度随时间变化的规律。药物药物(yow)(yow)代谢动力学代谢动力学（Pharmacokinetics）意义提出合理给药方案（给药剂量、用药次数、间隔时间）预测(yc)药物消除、蓄积与残留规律指导研究和寻找新药第四页，共八十五页。定 义药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)吸收、分布、排泄：药物转运吸收、分布、排泄：药物转运 代谢：生物转化代谢：生物转化 代谢、排泄：消除代谢、排泄：消除体内药体内药物浓度物浓度随时间随时间变化变化(binhu)的的动力学动力学规律规律第五页，共八十五页。药物药物(yow)(yow)体内过程体内过程第六页，共八十五页。血管(xugun)组织组织(zzh)分分布布药物(yow)蛋白肾排泄 肝代谢吸收 药物体内过程第七页，共八十五页。一、生物膜与药物(yow)转运v 生物膜的基本(jbn)结构第八页，共八十五页。药物(yow)转运方式第九页，共八十五页。简单(jindn)扩散（脂溶性扩散）滤 过 （水溶性扩散(kusn)）ATP载体(zit)转运 主动转运 易化扩散第十页，共八十五页。脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点：特点：l转运速度与药物脂溶度(rn d)成正比 l顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比。l转运速度与药物解离度(pKa)有关。1简单(jindn)扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)第十一页，共八十五页。离子障（ion trapping）：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜。弱酸性药物在酸性环境中不易解离，容易转运；在碱性(jin xn)环境中容易解离，难以转运。第十二页，共八十五页。pKa是解离常数Ka的负对数(du sh)。50%50%药物解离时的药物解离时的pHpH。当pH=pKa时、药物50%解离。如果pH增加1，则有91%药物解离，9%非解离；若pHpH增加增加2 2，则解离型约为99%，非解离型为1%1%。第十三页，共八十五页。2.滤过（Filtration）药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水通道(tngdo)由细胞膜的一侧到达另一侧。第十四页，共八十五页。肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质(rngzh)均能通过。第十五页，共八十五页。3.主动转运(Active transport)需载体需载体(zit)(zit)，具有，具有饱和性和竞争性。饱和性和竞争性。逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能。4.易化扩散(Facilitated diffusion)需载体，具有需载体，具有饱和性和竞争性。饱和性和竞争性。顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能。第十六页，共八十五页。5.胞饮/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)分子量超过900的药物入胞/穿过组织屏障以此方式：蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性维生素等。6.离子对转运(ion pair transport)高度亲水性药物，在胃肠道内与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子粘蛋白结合，形成中性(zhngxng)离子对复合物，既有亲脂性，又具水溶性，可被动扩散穿过脂质膜的方式。如磺胺类和某些季铵盐化合物能从胃肠道吸收。第十七页，共八十五页。药物药物(yow)转运模式图转运模式图第十八页，共八十五页。二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程。1.口服给药(Oral ingestion)药口腔胃小肠门静脉肝脏体循环 优点：停留时间长 经绒毛(rngmo)吸收面积大 血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小。缺点：吸收较慢、欠完全；存在首过效应。第十九页，共八十五页。胃肠道各部位的吸收面积胃肠道各部位的吸收面积(m(m2 2)l l口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 l l直肠直肠(zhchng)(zhchng)0.02 0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠小肠小肠 100 100 100 100 l l大肠大肠 0.04-0.07 0.04-0.07 Ficks定律（Ficks Law of Diffusion）通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)面积通透系数 厚度第二十页，共八十五页。影响(yngxing)吸收的因素v药物剂型(jxng)：水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂v药物溶解度v药物分子极性v排空率vpH值：酸性药物在胃液不解离容易吸收。v胃肠内容物的充盈度v药物的相互作用：Ca2+、Mg2+、Fe3+与四环素等螯合v首过效应第二十一页，共八十五页。胃酸胃酸(wi sun)(wi sun)stomach Acid微生物群微生物群 microflora蠕动蠕动(rdng)度度 motility消化酶消化酶 digestive enzymes稀释稀释(xsh)(xsh)dilutionGI tract factors affecting absorption第二十二页，共八十五页。u首过效应首过效应(xioyng)（first-pass effect）某些口服药物在胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肠道微生物、肠道上皮酶和肝药酶的联合作用下进行(jnxng)首次代谢，使进入体循环的药量减少。这种现象称首过效应，又称首过消除（first-pass elimination）第二十三页，共八十五页。硝酸甘油口服虽能完全吸收，但通过肝脏时，90被谷胱甘肽和有机硝酸酯还原酶系统灭活，因此硝酸甘油是舌下含服，可直接由口腔粘膜吸收后进入上腔静脉，再到体循环，而不经肝脏就可发挥(fhu)疗效。舌下含服1-2分钟即出现治疗作用。第二十四页，共八十五页。2.注射给药(1)静脉注射(Intravenous)直接(zhji)将药物注入血管。(2)肌肉注射和皮下注射毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药物可滤过。第二十五页，共八十五页。3.呼吸道给药(Inhalation)气体和挥发性药物(yow)（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速，肺泡表面积大（马500m2、猪50-80m2、人60-100m2）。.皮肤给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液，如浇淋剂。第二十六页，共八十五页。u肠道外给药肠道外给药药血管（静脉、动脉）特点：无吸收过程。药腹腔体循环 特点：吸收迅速(xn s)。药肌肉体循环 特点：吸收较快速，受注射部位血管分布影响 药皮下体循环 特点：受注射部位血管分布影响 药呼吸道体循环 特点：吸收迅速。挥发性药物、气雾剂。药皮肤体循环 特点：药物须具脂溶性，需透皮辅剂，吸收少。（临睡前应用硝酸甘油透皮贴片预防夜间心绞痛发作）药眼、鼻体循环 特点：吸收快速静注腹腔注（吸入）肌注 皮下注舌下直肠(zhchng)口服皮肤uu不同不同(b tn(b tn)给药途径的吸收速率给药途径的吸收速率第二十七页，共八十五页。三、药物(yow)的分布指血液循环中的药物跨过各种生理屏障转运(zhun yn)到全身各器官、各组织中的过程。药物的理化特性药物的理化特性：如分子量、脂溶性、pKa药物与组织细胞的亲和力（碘主要集中在甲状腺组织）器官血流量器官血流量血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率体液体液(ty)(ty)pHpH和药物的解离度和药物的解离度体内屏障体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障 u影响药物在体内分布的因素第二十八页，共八十五页。u与血浆蛋白与血浆蛋白(dnbi)结合结合药物游离型药物(yow)结合型药物血浆(xujing)蛋白血液循环分布消除血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物多与1酸性糖蛋白结合，少数与球蛋白结合。结合型药物失去药理活性，暂时“储存”于血液中。具可逆性、非特异性和饱和性。血浆蛋白第二十九页，共八十五页。血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和神经胶质细胞(xbo)形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障。第三十页，共八十五页。n大分子、极性较高的药物不能通过 n脂溶度较高的药物以被动转运方式通过血脑屏障进入脑组织 n脑膜炎症时，通透性，大剂量(jling)青霉素有效 血脑屏障 (Blood-brain barrier,BBB)第三十一页，共八十五页。u胎盘(tipn)屏障（Placental barrier）胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障(pngzhng)，通透性与一般毛细血管没有明显区别，屏障(pngzhng)功能弱。多数母体用药都可进入胎儿。第三十二页，共八十五页。四、药物(yow)的生物转化药物在体内(t ni)经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程为生物转化。生物转化生物转化(shn w zhun hu)(shn w zhun hu)的场所的场所生物转化的类型生物转化的类型参与药物转化的酶系参与药物转化的酶系影响生物转化的因素影响生物转化的因素生物转化生物转化（代谢）（代谢）第三十三页，共八十五页。生物转化（Biotransformation）药物在体内经化学变化生成更有利于排泄的代谢产物的过程。（将脂溶性药物水溶性药物）1.部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾2.步骤：I 相反应（Phase I）：为氧化（苯巴比妥）、还原（水合氯醛）、水解（普鲁卡因）。使药物分子产生极性基团，如-OH、-COOH、-NH2等，有利于第二步反应。II 相反应（Phase II）：为结合。与内源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、和氨基酸进行，生成极性更强，更易溶于水，更利于从尿液或胆汁(dnzh)排出的代谢产物。药物活性完全消失。第三十四页，共八十五页。药物生物转化(shn w zhun hu)后的活性变化第三十五页，共八十五页。催化酶非专一性酶肝微粒体混合功能(gngnng)氧化酶(肝药酶)。组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶(NADPH)。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。主要存在于肝细胞的光面肌浆网上。专一性酶如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶，分别转化Ach和单胺类药物。第三十六页，共八十五页。肝药酶 机体内多种酶参与了药物生物转化，主要是肝脏微粒体药物代谢酶系，简称肝药酶，包括催化氧化(ynghu)、还原、水解和结合反应的酶系，其中最重要的是细胞色 素 P450混 合 功 能 氧 化(ynghu)酶（cytochrome P450,CYP450），又称单加氧酶。CYPCYP至少至少200200多种，分家族、亚家族、酶多种，分家族、亚家族、酶3 3级（分别用阿拉伯级（分别用阿拉伯数字、大写数字、大写(dxi)(dxi)英文字母、阿拉伯数字表示）（如英文字母、阿拉伯数字表示）（如CYP2D6CYP2D6、CYP3A4CYP3A4）细胞色素P450的多态性是产生药物作用(zuyng)种属和个体差异的重要原因。第三十七页，共八十五页。CYP450参与药物代谢的总反应式：DH+NADPH+H+O2DOH+H2O+NADP+其中：DH为未经代谢的原形(yunxng)药物，DOH为代谢产物CYP450（与CO结合(jih)后在波长450nm处有最大吸收峰）第三十八页，共八十五页。肝药酶：药物(yow)氧化(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第三十九页，共八十五页。肝药酶P-450第四十页，共八十五页。u肝药酶的特点(tdin)专一性低：同一种酶如CYP2D6能催化多种药物代谢。活性有限：数种药物合用后易达饱和，会发生竞争抑制现象。个体差异很大：除先天性遗传性的差异外，生理因素（年龄、营养状态、应激反应等）、病理(bngl)因素（肝脏疾病等）均可影响它的活性。酶的活性受某些药物的诱导或抑制，活性增加（肝药酶诱导肝药酶诱导）或）或减弱（肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂）。第四十一页，共八十五页。u非微粒体酶系类似(li s)于机体正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物多在其他组织中被非微粒体酶催化转化。n细胞(xbo)浆中的酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶等n线粒体中的酶系：单胺氧化酶、双胺氧化酶等n血浆中的酶系：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等第四十二页，共八十五页。n 酶诱导酶诱导(yudo)(yudo)和抑制和抑制 药酶诱导剂：能加速肝药酶合成和（或）增加其活性的药物(yow)。如苯巴比妥、水合氯醛、氨基比林、保泰松、苯海拉明等。（如苯巴比妥和双香豆素）药酶抑制剂：能减少肝药酶合成(hchng)和（或）降低其活性的药物。如有机磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸等。（如西咪替丁和双香豆素）u影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素n受年龄、性别、种属、个体、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。第四十三页，共八十五页。五、药物(yow)的排泄排泄（Excretion）是指药物的代谢产物或原形通过各种途径(tjng)从体内排出的过程。与生物转化统称为消除（Elimination)。u药物(yow)排泄途径肾脏肾脏胆汁胆汁胃肠胃肠肺脏肺脏乳腺乳腺唾液腺汗腺泪腺泪腺第四十四页，共八十五页。u肾脏排泄：肾脏排泄：极性高（离子化）的代谢极性高（离子化）的代谢 产物或原形药的主要产物或原形药的主要(zhyo)排泄途径。排泄途径。v肾小球滤过v肾小管主动分泌(fnm)v肾小管被动重吸收第四十五页，共八十五页。第四十六页，共八十五页。第四十七页，共八十五页。主动(zhdng)分泌(Active Secretion)被动(bidng)重吸收(Passive reabsorption)滤过(l u)(Filtration)Kidney第四十八页，共八十五页。第四十九页，共八十五页。成年人的两肾一昼夜可形成原尿约成年人的两肾一昼夜可形成原尿约180180升（每分钟升（每分钟125125亳升）。原尿经过肾亳升）。原尿经过肾小管各段和集合小管各段和集合(jh)(jh)小管后，绝大部分水、小管后，绝大部分水、营养物质和无机盐等又被重吸收入血。营养物质和无机盐等又被重吸收入血。滤液浓缩，最终形成终尿，其量为每天滤液浓缩，最终形成终尿，其量为每天1 12 2升，仅占肾小球滤液的升，仅占肾小球滤液的1%1%左右。左右。第五十页，共八十五页。第五十一页，共八十五页。肾小球滤过肾小管毛细血管膜通透性较大，除了血浆蛋白结合的药物外，游离药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入肾小管。肾小管的主动分泌有两个载体转运系统：主动转运弱酸性物质（如青霉素、丙磺舒等）和主动转运弱碱性物质（如苯丙胺、奎宁等）。通过同一载体转运的药物间存在竞争性和饱和性。肾小管的重吸收 尿液pH在4.5-7.5之间，弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快；在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。临床上通过调节尿液pH来加速或延缓药物排泄，用于解毒急救或增强(zngqing)药效。第五十二页，共八十五页。临床上用丙磺舒增加(zngji)青霉素的疗效，原因?A.在杀菌作用上有协同(xitng)作用 B.二者竞争肾小管的分泌通道C.对细菌代谢有双重阻断作用 D.延缓耐药性产生第五十三页，共八十五页。在碱性尿液中弱酸性药物：A.解离(ji l)少，重吸收多，排泄慢 B.解离多，重吸收少，排泄快 C.解离少，重吸收少，排泄快 D.解离多，重吸收多，排泄慢第五十四页，共八十五页。尿液酸碱度对弱酸/弱碱(ru jin)性药物的重吸收影响 第五十五页，共八十五页。u 胆汁胆汁(dnzh)排泄排泄 是极性太强不能在肠内重吸收的有机阴离子和阳离子的重要消除机制。从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物（如四环素）可被重吸收，葡糖醛酸结合物可被肠道微生物的-葡糖苷酸酶所水解并释放出原形药物，然后被重吸收，这就是肝肠(n chn)循环（延长半衰期）。第五十六页，共八十五页。u肝肠(n chn)循环药物经肝脏转化，以代谢物或原形泌入胆汁，经胆总管排入十二指肠，其中一部分被小肠(xiochng)重吸收，由门静脉回流入肝，然后再经胆汁排入肠腔。药物在小肠(xiochng)、肝脏间的往返循环称肝肠循环。第五十七页，共八十五页。u 乳汁(rzh)排泄以被动扩散方式进行。由于乳汁pH(pH6.5pH6.56.86.8)较血浆(7.357.45)低，故碱性药物（红霉素、TMP）在乳汁中浓度(nngd)高于血浆，酸性药物（青霉素、磺胺类药）则相反。哺乳母亲禁用和慎用药物举例：抗生素：卡那霉素可致婴儿中毒；磺胺类通过乳汁的药量使6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的婴儿发生溶血性贫血。中枢神经系统抑制药：苯巴比妥，高铁血红蛋白症、嗜睡和虚脱；安定(ndng)使体重下降和高胆红素血症。吗啡是成瘾性镇痛药，乳汁偏酸，吗啡较易进入乳腺内达到血浆高数倍的浓度，且婴儿呼吸中枢对吗啡非常敏感，应禁用。第五十八页，共八十五页。u 肺脏排泄 肺脏排泄肺是气体或挥发性药物的排泄器官，如饮酒后呼出带有酒味的气体。u 唾液腺、汗腺、泪腺 某些药物可从唾液中排出(pi ch)，其浓度与血浆浓度相平行。另外汗腺、泪腺也能排泄某些药物。第五十九页，共八十五页。经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随胆汁(dnzh)排泄到肠道的药物和由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物。胃内呈强酸性，碱性药物在胃中几乎全部解离，不吸收。如碱性药物吗啡（pKa=8）中毒时，在胃（pH=1.5-2.5）中几乎全部解离，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物，如不洗胃清除，则进入碱性肠道再被吸收。u胃肠道排泄(pixi)第六十页，共八十五页。六、药动学模型(mxng)与基本参数u血药浓度与药时曲线 u药动学模型u速率过程(guchng)u药动学主要参数及意义 第六十一页，共八十五页。u血药浓度与药时曲线血药浓度与药时曲线(qxin)血药浓度指血浆药物浓度。机体给药后，体内药量或血药浓度随时间发生变化，以时间作横坐标，血药浓度为纵坐标，绘制的曲线(qxin)为血药浓度时间曲线，简称药时曲线。第六十二页，共八十五页。u 药动学模型药动学模型(mxng)v房室模型房室模型 v非房室模型非房室模型 v生理药物代谢动力学模型生理药物代谢动力学模型v群体群体(qnt)药动学模型药动学模型v药动药效同步模型药动药效同步模型第六十三页，共八十五页。n n 把把动动物物体体机机体体(jt)(jt)假假设设为为一一个个系系统统，药药物物进进入入体体内内分分布布于于其其中中，根根据据转转运运速速率率的的快快慢慢分分为为若若干干房房室室，与与解解剖剖部位或生理功能无关部位或生理功能无关 n n 转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 n n 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 n 开放性一室模型和开放性二室模型常见开放性一室模型和开放性二室模型常见房室(fn sh)模型(Compartment Model)第六十四页，共八十五页。一室模型一室模型 药物进入血液循环后立即分布到全身体液和各组织器 官中，并迅速达到动态平衡。二室模型二室模型 药物首先快速进入中央室，然后缓慢分布到周边室。中央室：血液和血液供应中央室：血液和血液供应(gngyng)丰富的组织如心、肝、肾、脑、丰富的组织如心、肝、肾、脑、肺等肺等 周边室：血液供应少、血流缓慢的组织如脂肪、肌肉、骨骼、周边室：血液供应少、血流缓慢的组织如脂肪、肌肉、骨骼、皮肤等皮肤等v多数药物在体内的转运和分布符合二室模型多数药物在体内的转运和分布符合二室模型第六十五页，共八十五页。中央中央中央中央(zhngyng)(zhngyng)室室室室C C1 1V V1 1周边周边周边周边(zhu bin)(zhu bin)室室室室 C C2 2V V2 2CVCVd d KaKa K12K12K21K21D D D DKaKaKeKeKeKeE EE E一室模型一室模型一室模型一室模型(mxng)(mxng)二室模型二室模型二室模型二室模型第六十六页，共八十五页。二室模型中，药物单次静注后，药时曲线有两个时相：分布相（相）和消除(xioch)相（相）。药物随血液进入中央室然后再分布到周边室的过程称分布相（相）。为分布速率常数。药物从中央室消除，周边室药物也按动态规律转运到中央室消除称消除相（相）。为消除速率常数。第六十七页，共八十五页。u速率(sl)过程 一级速率过程（一级消除动力学）一级速率过程（一级消除动力学）指药物在体内的转运或消除速率与药量或浓度成正比，即血药指药物在体内的转运或消除速率与药量或浓度成正比，即血药浓度高，药物消除速率快，随血药浓度降低，消除速率按比例浓度高，药物消除速率快，随血药浓度降低，消除速率按比例(bl)下降。下降。dc/dt=-KC（C为药物浓度，为药物浓度，K为一级速率常数）为一级速率常数）大多数药物的转运和消除属一级动力学过程。大多数药物的转运和消除属一级动力学过程。药物进入机体后，药物转运、转化和作用发生或持续的时间都受速率过程的控制。根据药物转运速率与药量或浓度(nngd)之间的关系，可分为：第六十八页，共八十五页。零级速率过程体内药物的消除或转运速率与浓度或药量的零次方成正比。即血中药物按恒定消除速率消除：dc/dt=-K0 （K0为零级速率常数(chngsh)，上式积分得：C=C0-K0t）零级速率过程是载体转运的特点。当药物的剂量过大时，即出现饱和限速，而成为零级速率过程。第六十九页，共八十五页。米-曼式速率过程 指一级速率与零级速率过程混合的一种速率过程，在低浓度时为一级速率过程，在高浓度时因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再(b zi)改变，为零级速率过程。-dC/dt=VmC/Km+C第七十页，共八十五页。u药动学主要参数及其意义(yy)v消除速率常数（K）v半衰期(t1/2)v表观分布容积(Vd)v曲线下面积(AUC)v血浆(xujing)清除率(CL)v生物利用度(F)第七十一页，共八十五页。v消除速率(sl)常数（Ke或）表示单位时间内药物从体内消除的分数。表示药物从体内消除的总体情况，包括肾排泄、肝排泄、生物转化及其他途径消除。每一种药物在稳定的机体状态下均有特定的K值。v临床意义v反映药物在机体内消除速率的快慢。第七十二页，共八十五页。v半衰期(t1/2，血浆半衰期/生物半衰期/消除半衰期，t1/2，t1/2ke)指体内药物浓度或药量通过各种途径消除一半所需的时间。v一级速率过程中，半衰期是一常数，t1/2=0.693/K，与剂量无关，与给药途径无关。v零级速率过程中，t1/2=0.5Co/Ko，剂量越大，半衰期越长。v临床意义反映机体消除药物快慢，制定给药间隔时间的重要依据；预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度(Css)和停药后从体内消除时间的主要参数；一次用药(yn yo)后经过5个t1/2后体内药物消除约达96%以上；肝肾功能不良者药物t1/2延长，应调整用药剂量或给药间隔。第七十三页，共八十五页。按一级动力学消除的药物(yow)，其半衰期：A.固定不变 B.随给药剂量而变 C.随给药次数而变 D.随给药途径而变第七十四页，共八十五页。v表观分布容积表观分布容积(Vd，Apparent Volune of Distribution)指药物在体内分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的体液容积（单位为:L或L/kg)。Vd=A/CVd=A/C0 0v临床意义临床意义表示(biosh)药物在体内分布的广泛程度以及药物与组织结合的程度。Vd值大，表示(biosh)药物在机体内分布广和/或与生物大分子的结合量大；反之则Vd值小。用于推算达到某一有效血药浓度所需的药物剂量。第七十五页，共八十五页。体重70Kg男性，总体液量约42L（占体重60%）：vVd在5L左右，表示药物大部分分布在血浆中；vVd=10-20L，表示药物大部分分布在细胞外液中；vVd=40L（与细胞内外液的总体积相近），表示药物分布于全身体液中；vVd40L，表示药物分布到组织器官(qgun)中；vVd 100L，表示药物集中分布至某个器官或大范围内组织内。第七十六页，共八十五页。v药时曲线下面积(AUC，Area Under the concentration-time Curve)由药由药-时曲线与横坐标轴围成的面积称为曲线下面积。即时间从时曲线与横坐标轴围成的面积称为曲线下面积。即时间从t0t的药时曲线下面积。的药时曲线下面积。v临床意义反映到达全身循环反映到达全身循环(xnhun)的药物总量。它与药物吸收的总量成正的药物总量。它与药物吸收的总量成正比。比。第七十七页，共八十五页。n体清除率体清除率(ClB，Body Clearance)指在单位时间内，机体指在单位时间内，机体(jt)(jt)通过各种消除过程通过各种消除过程(包括生物转包括生物转化与排泄化与排泄)消除药物的血浆容积，单位以消除药物的血浆容积，单位以mlminmlmin-1-1kgkg-1-1表表示。示。v临床意义临床意义 表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率，并不表示被清除的药物量。具有相同清除率的药物，VdVd越小，半衰期越短。越小，半衰期越短。第七十八页，共八十五页。n生物利用度(F)指药物以一定剂型从给药部位(bwi)吸收进入全身循环的速率和程度。可用血药浓度-时间曲线下面积（AUC）计算，分为绝对生物利用度和相对生物利用度。v临床意义 常以表征药物的作用强度与速度，指导临床给药方案的拟定。第七十九页，共八十五页。绝对绝对(judu)生物利用度生物利用度F=AUCpo 100%AUCiv 相对生物相对生物(shngw)(shngw)利用度利用度F=受试药AUC 100%标准药AUC第八十页，共八十五页。v峰浓度(Cmax)与峰时(tmax)给药后达到的最高血药浓度称血药峰浓度(简称峰浓度)。达到峰浓度所需的时间称达峰时间(简称峰时)，它取决于吸收速率(sl)和消除速率(sl)。n临床意义 峰浓度、峰时与药时曲线下面积是决定生物(shngw)利用度和生物(shngw)等效性的重要参数。第八十一页，共八十五页。v血药稳态浓度(Css，Steady State Concentration)在临床实践中，大多数药物治疗是采用多次给药，又以口服多次给药常用。按照一级动力学规律(gul)消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆浓度称为稳态浓度。第八十二页，共八十五页。v负荷量 维持量给药通常需要45个t1/2才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此(ync)如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量（loading dose)给药法。负荷量是首次剂量加倍，使药物迅速达到稳态治疗浓度。如:磺胺类药物、阿奇霉素等。第八十三页，共八十五页。思考题1、名词解释 药动学、吸收、分布、代谢(dixi)、排泄、首过效应、肝药酶、肝肠循环、半衰期、生物利用度、药时曲线下面积、表观分布容积、一室（二室）模型2、药物跨膜转运有哪些方式？各有什么特点？3、影响药物吸收和分布的因素各有哪些？4、生物转化的类型及意义？6、常用的药动学参数有哪些？各个参数的定义和意义？第八十四页，共八十五页。内容(nirng)总结第三章 药动学。药物剂型：水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂。细胞浆中的酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶等。线粒体中的酶系：单胺氧化酶、双胺氧化酶等。药物在小肠、肝脏间的往返循环称肝肠循环。一次用药后经过5个t1/2后体内药物消除(xioch)约达96%以上。体重70Kg男性，总体液量约42L（占体重60%）：。Vd 100L，表示药物集中分布至某个器官或大范围内组织内。各个参数的定义和意义第八十五页，共八十五页。