瘦素的外周效应.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年3 月第 15 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2023,Vol.15,No.3瘦素的外周效应后瑞禛 龚凤英中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 卫健委内分泌重点实验室 协和转化医学中心，北京 100730通信作者：龚凤英，Email：【摘要】瘦素是一种由ob基因编码，主要由白色脂肪组织分泌的多肽类激素。瘦素主要通过作用于下丘脑发挥降低食欲、促进能耗、减轻体重的作用。除中枢外，瘦素还能通过外周组织和器官，如脂肪组织、胰腺、肝脏、骨骼肌、免疫细胞和心血管等，发挥促进葡萄糖摄取利用、促进脂解和脂肪酸氧化、减少脂质沉积、抑制胰岛分泌胰岛素和胰高糖素、促进免疫系统T、B细胞发育及炎症因子产生等作用。经外周给予瘦素，能改善脂肪营养不良、先天性瘦素缺乏症及包括神经性厌食症在内的获得性瘦素缺乏症患者的代谢异常。对瘦素外周效应的研究，不仅有助于进一步了解瘦素的功能，加深对瘦素的认识，而且可为研发基于瘦素的减肥药物提供依据。【关键词】瘦素；外周效应；脂肪组织；糖脂代谢；肥胖基金项目：国家自然科学基金（82270913）；北京市自然科学基金（7222137）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2022I2M2002）；国家临床重点专科能力提升项目（U110000）Peripheral effects of leptin Hou Ruizhen,Gong FengyingDepartment of Endocrinology,Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission,the Translational Medicine Center of Peking Union Medical College Hospital,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,ChinaCorresponding author:Gong Fengying,Email:Fund programs:National Natural Science Foundation of China(82270913);Beijing Natural Science Foundation(7222137);CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(CIFMS)(2022I2M2002);National Key Clinical Specialty Capacity Improvement Project(U110000)瘦素是一种由ob基因编码的多肽类激素，主要由白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）分泌，通过与特异性瘦素受体（leptin receptor，LepR）结合，在中枢激活下丘脑弓状核抑制食欲的前阿黑皮素原神经元，抑制促进食欲的神经肽 Y和刺豚鼠相关蛋白神经元，发挥降低食欲、促进能耗、减轻体重的作用1。除中枢作用外，瘦素还可作用于外周组织和器官，比如脂肪组织、胰腺、肝脏、骨骼肌、免疫细胞和心血管等，发挥调节糖脂代谢和免疫炎症等的作用。为充分了解瘦素对外周器官的作用，以及经外周给予瘦素对代谢的影响，本文将对瘦素的外周效应综述如下。一、瘦素对脂肪组织的作用1.瘦素对前脂肪细胞增殖、分化和凋亡的影响：研究表明，前脂肪细胞表达LepR，瘦素能促进前脂肪细胞的增殖和分化，促进脂肪生成。对小鼠和大鼠的前脂肪细胞研究发现，低浓度瘦素（8、20、80 ng/ml）能促进前脂肪细胞增殖23，但高浓度瘦素（250、500 ng/ml）抑制大鼠前脂肪细胞的增殖4。此外，瘦素还能在没有胰岛素的情况下，诱导前脂肪细胞分化，促进脂滴形成，同时增加成脂分化和脂质合成相关蛋白，如过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatorsactivated receptor，PPAR）、脂 蛋 白 脂 酶（lipoprotein lipase，LPL）、固醇调节元件结合蛋白1c 等的 综述 DOI：10.3760/115791-20220715-00341收稿日期 2022-07-15 本文编辑 费秀云引用本文：后瑞禛,龚凤英.瘦素的外周效应J.中华糖尿病杂志,2023,15(3):270-274.DOI:10.3760/115791-20220715-00341.270fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年3 月第 15 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2023,Vol.15,No.3表达23。除调节前脂肪细胞的增殖分化外，瘦素还能诱导脂肪细胞凋亡。DellaFera等5给小鼠皮下注射瘦素后，发现瘦素能诱导ob/ob小鼠和野生型瘦小鼠脂肪细胞凋亡，细胞凋亡标志物核小体的DNA片段化百分比明显增高，且ob/ob小鼠增加更明显。瘦素诱导脂肪细胞凋亡可能是通过激活交感 神 经 系 统 肾 上 腺 素 能 受 体5，增 加 血 管 生 成 素（angiogenin，ANG）2和活性氧的表达，从而诱导脂肪细胞凋亡6。2.瘦素对脂肪分解和脂肪酸氧化的影响：瘦素通过直接作用于脂肪细胞或者通过激活交感神经系统间接促进脂肪细胞脂肪分解。研究表明，给瘦型小鼠和瘦素基因突变的ob/ob小鼠注射瘦素，均能促进脂肪分解，但是给LepR突变的db/db小鼠注射瘦素却没有该作用1。机制研究发现，瘦素与脂肪细胞LepR结合，通过增加甘油三酯脂肪酶7、激素敏感性脂肪酶（hormonesensitive lipase，HSL）8以及LPL1的表达，促进脂肪分解。但有意思的是，在人类婴儿和成人脂肪细胞中，并未观察到瘦素促进脂解的作用6，9。瘦素还可通过激活交感神经间接促进脂解。Zeng等10的研究表明，瘦素通过激活支配WAT的交感神经，后者释放的儿茶酚胺可作用于脂肪细胞，促进脂肪分解。而通过手术切除，基因消融及药物阻断等方式阻断交感神经的作用后，瘦素促进脂解的作用即消失。另外，瘦素还能通过促进PPAR表达，增加柠檬酸合成酶的活性，增强柠檬酸循环来促进脂肪酸氧化1。3.瘦素对脂肪组织炎症反应的影响：瘦素对脂肪组织炎症的影响取决于血浆瘦素浓度，高浓度时起促炎作用，低浓度时则起抑制作用。肥胖人群普遍具有高瘦素血症，高浓度瘦素能激活脂肪组织中招募和驻留的巨噬细胞，诱导肿瘤坏死因子、白细胞介素（interleukin，IL）6和IL12等炎症有关细胞因子的产生11。相反，部分瘦素缺乏的小鼠即使给予高脂饮食喂养，WAT中巨噬细胞浸润和炎症标记物单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子的mRNA水平均明显减少，提示降低高脂状态下的瘦素浓度能减轻脂肪组织的炎症12。4.瘦素对棕色脂肪组织产热和白色脂肪棕色化的影响：瘦素直接作用于脂肪细胞，刺激其产热和褐变。解偶联蛋白 1（uncoupling protein，UCP1）是重要的产热诱导分子，经外周注射瘦素，瘦型小鼠和ob/ob小鼠的棕色脂肪组织以及ob/ob小鼠腹膜后WAT中的UCP1 mRNA表达明显增加，棕色脂肪组织产热增加，WAT棕色化，形成富含UCP1和线粒体的米色脂肪细胞1。二、瘦素对胰岛的作用瘦素作用于胰岛细胞，抑制胰岛素和胰高糖素的分泌。瘦素抑制胰岛素的分泌，对从ob/ob小鼠、普通Wistar大鼠分离的胰岛给予瘦素干预，发现胰岛素mRNA表达明显降低，胰岛素分泌减少，给予从脑死亡患者中分离的胰岛进行瘦素干预，也获得了相似的效果9。其潜在机制涉及瘦素促进钾离子通道向细胞表面的转移，以及由此导致的细胞膜超极化9，13。相反，特异性敲除细胞LepR后，小鼠胰岛素分泌增加11，14。但是对全身LepR缺失的小鼠，用重组酶对细胞LepR进行特异性恢复后，并不能明显降低血浆胰岛素水平15，提示细胞LepR在抑制胰岛素分泌中发挥的作用较小。另外，外周注射瘦素还能有效降低ob/ob小鼠及糖尿病小鼠和大鼠模型的循环高胰高糖素水平16。但在细胞特异性LepR敲除小鼠中，并未观察到葡萄糖耐量和胰岛素水平的变化11。此外，细胞也表达LepR，目前尚不清楚瘦素对细胞特异性LepR的作用，可能的推测是瘦素刺激 细胞分泌生长抑素，后者抑制胰高糖素和胰岛素的分泌9。三、瘦素对肝脏的作用瘦素作用于肝脏LepR，降低胰岛素调节糖代谢作用的敏感性，并促进脂质分解代谢；高水平瘦素则与肝脏炎症和纤维化发生发展密切相关。1.肝脏糖代谢：在分离的肝细胞和啮齿动物肝脏中均发现LepR的表达，瘦素通过与肝脏LepR结合，降低胰岛素调节糖代谢作用的敏感性，这提示瘦素能拮抗胰岛素的信号通路16。而敲除肝细胞特异性LepR后，小鼠肝脏对胰岛素的敏感性增加，糖耐量改善9。但也有研究表明，敲除肝细胞特异性LepR并不会影响肝脏的糖代谢9，16。2.肝脏脂代谢：肝脏瘦素信号促进脂质的分解代谢。离体肝脏暴露于瘦素可以降低甘油三酯（triglyceride，TG）的含量，并且肝细胞特异性LepR缺乏的小鼠肝脏LPL和极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）活性增强，TG 和胆固醇含量升高9。瘦素还可作用于肝库普弗（Kupffer）细胞的 LepR，减少肝脏 TG，增强脂肪酸氧化17。此外，向瘦小鼠注射瘦素还能降低肝脏VLDL转运TG的速率，协同胰岛素降低肝脏 TG，及抑制肝脏和全身 VLDL的生成18。3.炎症和纤维化：高水平瘦素可促进肝脏炎症和纤维化相关细胞因子和酶的产生。瘦素能刺激Kupffer细胞和肝窦状内皮细胞LepR的表达，增加基质重塑酶、转化生长因 子（transforming growth factor，TGF）1 和 CD14 的 表达1819。此 外，瘦 素 还 激 活 肝 星 状 细 胞 释 放 TGF1、ANG1、血管内皮生长因子1819。反过来，部分瘦素缺乏则保护小鼠免受高脂饮食诱导的脂肪肝和肝纤维化的影响12。四、瘦素对骨骼肌的作用瘦素通过作用于骨骼肌LepR及在交感神经介导的间接作用下，发挥促进骨骼肌葡萄糖利用、抑制脂质堆积、刺激产热以及刺激血管、肌肉生成的作用。1.骨骼肌糖代谢：瘦素刺激骨骼肌摄取利用葡萄糖。对体外培养的大鼠L6肌肉细胞、小鼠C2C12成肌细胞给予瘦素干预，或给离体大鼠比目鱼肌直接注射瘦素，均能明显增加糖原生成及葡萄糖的氧化和摄取利用9。瘦素还能激活肌肉组织中的交感神经2AR，增强小鼠红色骨骼肌的 271fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年3 月第 15 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2023,Vol.15,No.3胰岛素信号传导和摄取利用葡萄糖20。机制研究表明，在骨骼肌中，瘦素激活磷酸肌醇3激酶（phosphatidylin ositol 3 kinase，PI3K）和胰岛素受体底物2，模拟胰岛素对葡萄糖转运和糖原合成的影响16，以及通过信号传导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和PI3K途径，上调骨骼肌管胰岛素样生长因子结合蛋白2的表达，增强胰岛素敏感性21。2.骨骼肌脂代谢：瘦素刺激骨骼肌脂肪酸氧化，降低骨骼肌中脂质的含量。瘦素通过 LepR 及在交感神经系统AR 的介导下，激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5monophosphateactivated protein kinase，AMPK），进而抑制乙酰辅酶 A 羧化酶活性，增加脂肪酸氧化22。Minokoshi等23体外培养小鼠比目鱼肌发现，瘦素激活AMPK，强度与去氧肾上腺素的作用类似，且该刺激作用还可被肾上腺素受体拮抗剂所消除，而瘦素对 db/db 小鼠比目鱼肌的AMPK活性并无影响，提示瘦素的作用需要LepR的参与。Koo等24对小鼠C2C12成肌细胞研究发现，瘦素增加脂肪酸氧化短期内是通过AMPK途径，长期则通过STAT3途径来实现的。3.其他：除糖脂代谢外，瘦素还能作用于骨骼肌LepR刺激产热25；在小鼠和人类骨骼肌细胞中促进骨骼肌细胞血管内皮生长因子的产生，调节骨骼肌毛细血管网，起促血管生成的作用26；在小鼠C2C12肌细胞中以一氧化氮（NO）依赖性机制上调肌动蛋白纤维连接蛋白型结构域5的表达，刺激肌肉生成27。五、瘦素对心血管系统的作用瘦素主要对心血管系统起有益作用。代谢方面，瘦素可减少心脏脂质沉积，但并不会直接影响心脏的葡萄糖氧化9。瘦素通过AMPK途径及STAT3NOp38MAPK途径促进脂肪酸氧化，降低TG含量，在动脉粥样硬化模型中，瘦素还降低循环胆固醇，发挥抗动脉粥样硬化作用9。瘦素还发挥抗心肌细胞凋亡的作用。研究表明，老年ob/ob和db/db小鼠心肌细胞凋亡增加，存活率降低，瘦素治疗能显著减少ob/ob小鼠以及分离心肌细胞中的细胞凋亡28。此外，瘦素还能维持正常心功能。ob/ob小鼠随着年龄增加，左心室壁厚度增加，注射瘦素后，心室恢复正常厚度，而心肌细胞特异性LepR缺失还会引起心脏能量产生减少，心力衰竭加重等心血管问题2930。与上述有益作用相反的是，在肥胖相关的高瘦素血症中，瘦素会对心血管功能产生不利影响，加剧心血管疾病的不良后果。动物实验表明，高血浆瘦素可通过颈动脉小体31及在雌性小鼠中通过瘦素醛固酮途径32诱发高血压。在急性心肌梗死和再灌注的情况下，心脏瘦素过度表达会促进心肌细胞肥大和纤维化，并加重心肌功能障碍33。高血浆瘦素水平还被作为预测冠状动脉疾病患者短期内发生主要心血管不良事件的独立危险因素34。而在高瘦素血症情况下，将循环中的瘦素水平降低到正常范围，可保 护 心 脏 收 缩 功 能，改 善 心 肌 细 胞 功 能，减 少 心 脏重构30。六、瘦素对免疫系统的作用瘦素对免疫系统的影响包括获得性免疫反应和先天性免疫反应。1.获得性免疫反应：瘦素促进B细胞和T细胞，尤其是CD4+T细胞发育35。在ob/ob小鼠、db/db小鼠及先天性瘦素缺乏症的患者中发现，瘦素及其受体缺乏会导致胸腺萎缩和循环T、B细胞数量减少，而瘦素治疗则使ob/ob小鼠和瘦素缺乏症患者的T、B细胞数量恢复正常水平35。瘦素还能促进B细胞和T细胞产生促炎细胞因子。瘦素可刺激人来源的B细胞，增加促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子、IL6的表达36。瘦素还呈剂量依赖性刺激ob/ob小鼠来源的辅助性T细胞（helper T cell，Th）亚群，增加Th1促炎细胞因子如干扰素和IL2的表达，减少Th2抗炎细胞因子如IL4的表达35。此外，T细胞中的瘦素信号还能通过上调葡萄糖转运蛋白、糖酵解相关酶和转录因子的表达促进葡萄糖代谢37。2.先天性免疫反应：瘦素能增强自然杀伤细胞的细胞毒作用，诱导中性粒细胞趋化和嗜碱性粒细胞脱颗粒，促进巨噬细胞和树突状细胞的活化38。值得注意的是，瘦素主要促进其他免疫细胞产生Th1细胞因子，但对嗜碱性粒细胞则促进IL4和IL13等Th2细胞因子的产生35。此外，瘦素还能通过增强巨噬细胞 HSL的活性促进胆固醇酯的降解，但在高血糖条件下，因胆固醇脂酰转移酶的活性增加和HSL水平降低，瘦素反而促进细胞内胆固醇酯的积累9。七、经外周给予瘦素对人体代谢的影响瘦素可改善低瘦素水平人群，如脂肪营养不良，先天性瘦素缺乏症及包括神经性厌食症在内的获得性瘦素缺乏症患者的代谢异常。瘦素治疗后，先天性瘦素缺乏症患者血浆胰岛素水平大幅下降，且胰岛素敏感性提高，血清TG、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇升高，患者高胰岛素血症、血脂异常和肝脏脂肪变性得到明显改善9。对脂肪营养不良患者，瘦素治疗能增强脂肪酸氧化，降低血脂，恢复胰岛素敏感性，从而使患者异位脂肪堆积减少，肝脏和心脏功能得到改善30，39。对有高瘦素血症的肥胖人群，在无热量控制时，瘦素治疗并未起到减肥效果，而在中度及重度热量限制下，即在降低瘦素水平后，瘦素治疗能明显减轻受试者体重9。这或可为瘦素配合能量限制和运动等作为辅助减肥疗法提供新思路。重组人瘦素类似物美曲普汀，现已被批准用于治疗先天性或者获得性脂肪营养不良。基于瘦素胰岛素增敏作用，对瘦素治疗1型糖尿病的探索研究发现，美曲普汀瘦素还能增加患者胰岛素敏感性，降低体重9。综上所述，除通过中枢发挥作用外，瘦素还能作用于各种外周器官，发挥调节糖脂代谢和免疫炎症等作用，对瘦素外周效应的研究，有助于我们进一步了解瘦素的生理功能，加深对瘦素的认识。目前研究表明，瘦素可改善脂肪营养不良、先天性瘦素缺乏症及神经性厌食症等患者的代谢异 272fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2023 年3 月第 15 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2023,Vol.15,No.3常。但因肥胖人群普遍存在高瘦素血症和瘦素抵抗，如果不加区分，统一给予瘦素治疗不能取得明显效果。因此，对于肥胖症，需要筛选出低瘦素水平的肥胖患者，然后给予瘦素治疗，才能获得减肥和改善代谢的效应。对于高瘦素水平和瘦素抵抗的肥胖患者，尚需通过能量限制和运动等方式降低瘦素水平，或者给予瘦素增敏剂改善瘦素抵抗，然后联合瘦素治疗，才能发挥减肥和改善代谢的作用。利益冲突 所有作者声明无利益冲突参考文献1Pic C,Palou M,Pomar CA,et al.Leptin as a key regulator of the adipose organJ.Rev 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