迷走神经刺激：肥胖治疗的新方法？.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz综述迷走神经刺激:肥胖治疗的新方法?张晓笑 季晨博南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)通信作者:季晨博:.【提要】肥胖已成为全世界最严峻的公共健康问题之一除了倡导健康的生活方式研究人员还致力于寻找健康而行之有效的减肥方法 近年来发现迷走神经刺激在治疗肥胖方面也有着良好的效果其机制可能与调节内分泌激素及机体代谢、影响不同部位神经功能、调节炎症和免疫通路、调控肠道菌群和调整昼夜节律等多个方面有关 目前迷走神经刺激治疗肥胖的研究主要集中在经皮刺激(即经皮耳迷走神经刺激)、经皮下刺激(包括颈部、腹部迷走神经刺激)和经消化道刺激(包括植入迷走神经激活装置及阻滞装置)越来越多的研究证实这 类刺激方式均具有良好的减肥效果且不良反应较少近来光遗传学刺激迷走神经末梢治疗肥胖的研究正在进行中而我国的针灸减肥机制与迷走神经刺激异曲同工 由于迷走神经刺激的方式大多通过物理治疗手段实现可操作性强理论上不良反应少易被人们接受因此基于迷走神经刺激的肥胖治疗方法具有广阔前景【关键词】迷走神经刺激 肥胖治疗 针灸基金项目:国家自然科学基金():./.:?():.【】.()()().【】:():./.过去几十年中肥胖在全球范围内呈急剧上升趋势由于肥胖可导致多种慢性疾病的发生发展包括 型糖尿病、心脑血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎甚至肿瘤严重威胁肥胖者生命健康和社会医疗体系已成为全世界亟待解决的公共健康问题之一 虽然理论上减重只需做到“管住嘴、迈开腿”但实践发现扭转肥胖趋势并非易事除了倡导健康的生活方式(饮食限制、运动)和适合部分人群的药物以及减重手术等方法不同领域的研究者仍在致力于寻找健康、有效的新减重方法 而神经调节作为一种非破坏性、可逆的治疗策略可通过神经刺激或影响神经生理信号来控制机体功能达到治疗肥胖的目的 目前研究发现肥胖症与迷走神经密切相关在肥胖症中迷走神经传入信号被破坏可导致食物过度消费和体重增加并且肠道营养的饱腹感降低迷走神经刺激或将有望成为肥胖治疗的新靶点 迷走神经是人体内行程最长、分布最广的神经同时也是连接中枢神经与外周神经的桥梁包含躯体、内脏的运动和感觉纤维对机体多个系统均有调控作用 随着迷走神经在减重研究中的深入越来越多证据证实通过不同方式刺激迷走神经均可以达到良好的减重效果 本文将对近年来有中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz关迷走神经刺激治疗肥胖的相关进展进行综述一、迷走神经刺激治疗肥胖的可能作用机制迷走神经刺激治疗肥胖的可能作用机制较为复杂涉及了多个方面(图)下文主要通过调节内分泌激素及机体代谢、影响不同部位神经功能、调节炎症及免疫通路及其他可能机制进行叙述(一)调节内分泌激素及机体代谢.调节内分泌激素:迷走神经在内分泌激素分泌中起着至关重要的作用 食物的摄取是一个复杂的过程食物进入胃和肠道后多种胃肠道激素共同发挥作用迷走神经末梢存在多种胃肠道激素受体胆囊收缩素、瘦素等均可与之结合已知胆囊收缩素和瘦素都是重要的饱食因子两者可通过迷走神经传入纤维协同作用调节饮食行为和体重 迷走神经传入纤维也在调节进食诱导的饱腹感控制激素释放过程中起关键作用迷走神经激活或可逆转因进食而引起的胆囊收缩素、瘦素等胃肠激素水平的变化 迷走神经刺激还可通过提高体内瘦素水平进而增加三酰甘油分泌减少新生白色脂肪生成并以此减轻肥胖及其相关脂肪变性并发症 同时迷走神经刺激在促 注:经皮耳迷走神经刺激 颈部迷走神经刺激 消化道迷走神经刺激 腹部迷走神经刺激:羟色胺:多巴胺:乙酰胆碱:肿瘤坏死因子 :白细胞介素 :白细胞介素 图 迷走神经刺激治疗肥胖可能机制图中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz胰液素的释放中也起着至关重要的作用促胰液素可促进饱腹感信号的产生及增强能量代谢以减肥.促进机体糖代谢:迷走神经刺激可促进糖的摄取与消耗 在一项成年小型猪肥胖模型的研究中迷走神经刺激可引起全身葡萄糖摄取的增加提高胰岛素敏感性逆转肥胖引起的胰岛素介导的非氧化性葡萄糖代谢受损促进机体摄糖、降低空腹血糖、减少体内脂肪量进而实现减肥 目前深入研究发现腹迷走神经的电刺激也可通过降低胰升糖素的分泌来调节高血糖 同时颈部迷走神经刺激在抗抑郁治疗中可增高大脑葡萄糖代谢率腹部双侧迷走神经刺激可增加肥胖小型猪大脑部分区域葡萄糖代谢率增加.促进棕色脂肪能量代谢:迷走神经刺激还可调节机体脂质代谢来实现减重作用 棕色脂肪组织产热功能在脂质代谢中起着重要作用迷走神经刺激可通过促进棕色脂肪产热促进能量消耗:一项人群研究发现迷走神经刺激可显著促进棕色脂肪组织的产热功能、增加能量消耗以降低体重同时在动物实验研究中也可发现:耳迷走神经刺激可通过增加棕色脂肪重量、促进血清中去甲肾上腺素的释放、提高棕色脂肪细胞中肾上腺素能受体及解耦联蛋白 的表达促进棕色脂肪产热以降低大鼠的体重考虑可能原因为下丘脑弓状核可接收迷走神经信号并将其投射到室旁核进而向交感神经系统发出信号激活交感传出神经耳迷走神经刺激或可通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素激活棕色脂肪能量代谢 同时近来发现迷走神经刺激在促胰液素的释放中起着至关重要的作用而促胰液素可通过激活棕色脂肪组织介导膳食热生成并诱导饱食信号产生故可认为迷走神经刺激可能通过促胰液素激活棕色脂肪能量代谢达到治疗肥胖的目的(二)影响不同部位神经功能.激活摄食中枢:体重变化是由大脑、胃肠道和各代谢器官共同调节的而迷走神经传入外周信号可通过激活孤束核对摄食中枢下丘脑提供负反馈控制从而导致迷走神经传出活动控制消化和营养吸收最为典型的例子就是耳针刺激迷走神经耳支减重:迷走神经耳支向孤束核的传入即为耳穴针刺迷走神经调节的解剖学基础 近来研究发现迷走神经可接收胃部的机械扩张信号发出传入神经激活孤束核促使臂旁核中表达前强啡肽基因的神经元的激活这些神经元会产生持续的恶心感及食欲抑制信号部分信号可激活奖励网络部分信号传递至下丘脑弓状核从而限制进食:一项基于柔性纳米发生器装置的迷走神经刺激设备则是附着在胃表面并响应胃的蠕动而产生双相电脉冲刺激迷走传入神经向大脑摄食中枢传递信号从而减少食物摄入量和体重增加.调控情绪调节脑区:情绪饮食(即伴有不良情绪的饮食方式)目前被认为是将抑郁症及其后续出现的肥胖症联系起来的一种机制而迷走神经刺激治疗伴有肥胖表现的抑郁症患者时常伴有体重的下降 在迷走神经刺激对抗药性重度抑郁症的长期治疗中可发现多巴胺能通路的激活促进多巴胺分泌激活奖励通路而一项对肥胖动物进行双侧迷走神经刺激治疗的研究中可发现中脑和脑桥区域的 羟色胺()转运蛋白结合潜力发生显著变化 及多巴胺均为情绪调节脑区的重要调节神经递质故可考虑迷走神经刺激可通过激活情绪调节脑区调控情绪饮食来减肥 现有的影像学研究主要为正电子发射计算机断层显像()及功能性磁共振成像()同样证实除调节摄食中枢外迷走神经刺激也可激活情绪调节脑区(黑质纹状体、杏仁核、前边缘皮质等)的脑代谢过程 深入研究发现迷走神经激活可通过臂旁核黑质纹状体通路的激活奖励网络及多巴胺能作用并且胆囊收缩素可促进该过程 杏仁核及前边缘皮质具体通路尚不明确结合上文中迷走神经刺激可激活多巴胺能通路及增强 结合蛋白以及多巴胺和 分泌增多对杏仁核及前边缘皮质的激活作用考虑迷走神经刺激或可增加多巴胺及 分泌以激活杏仁核及前边缘皮质.影响外周迷走神经:外周迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分是由 的传入神经纤维和 的传出神经纤维组成的混合神经而迷走神经刺激既可激活迷走传入神经也可激活迷走传出神经 心率变异率指逐次心跳周期差异的变化情况也是迷走神经张力的重要衡量指标肥胖患者的低心率变异率提示肥胖可引起低迷走神经张力迷走神经刺激可恢复迷走传入及传出神经的神经张力 同时迷走神经参与食物摄入和饱腹感的控制胃肠迷走神经传入涉及饱腹感的产生迷走神经刺激可以恢复迷走神经张力增加迷走神经传入神经元对扩张和(或)饱足激素的反应性并传入相关信号激活中枢神经调控迷走神经传出神经的张力恢复有助于发挥其胆碱能抗炎作用(三)调节炎症及免疫通路近来多项基础研究表明迷走神经可通过胆碱能抗炎通路减轻肥胖的炎症状态 年 团队提出了胆碱能抗炎途径的概念:在致死性内毒素血症大鼠体内电刺激外周迷走神经可抑制肝脏(尤其是脾脏)中肿瘤坏死因子()的合成降低血清内 的含量并减少休克的发生该作用由迷走传出纤维释放的乙酰胆碱()介导可与巨噬细胞等免疫细胞的 烟碱胆碱能受体()结合从而抑制这些细胞释放、白细胞介素()和白细胞介素()等炎症因子 进一步研究发现迷走神经也可激活脾交感神经其释放的去甲肾上腺素与脾记忆 淋巴细胞表面的 肾上腺素能受体结合后刺激 释放以抑制免疫细胞分泌炎症因子 而由于可生成免疫细胞的淋巴结、胸腺等免疫器官也受迷走神经调控提示迷走神经刺激可于免疫器官发挥胆碱能抗炎作用或将炎症细胞定向转移至肝脾内激活胆碱能通路 慢性炎症可促进胰岛素抵抗和肝代谢紊乱而肝脾内胆碱能抗炎通路的激活可显著缓解人类慢性炎症状态阻止 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的进一步发展 另外 型糖尿病是由 细胞介导的胰岛 细胞损伤和胰岛素产生减少导致的胆碱能抗炎通路的激活可通过抑制肝脾炎症因子的产生从而抑制胰岛炎症浸润及 细胞凋亡来阻止高血糖症和 型糖尿病的发展其中迷走神经刺激也可分泌 作用于 细胞表面的毒蕈碱乙酰胆碱受体()促进胰岛素的分泌 除胆碱能通路的激活外迷走神经也可通过迷走传入神经介导的下丘脑垂体肾上腺轴()的神中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz经内分泌途径发挥抗炎效应迷走神经刺激迷走神经传入纤维向孤束核室旁核传递信号以激活 途径释放糖皮质激素来减轻炎症(四)其他可能机制.调控肠道菌群:迷走神经激活所致的胆碱能抗炎途径可减轻肠道炎症并降低肠道通透性来调控肠道菌群而迷走神经传入途径的重塑则可致微生物群失调肠道菌群与迷走神经也可相互影响肠道菌群可通过迷走神经与大脑进行双向交流压力、肥胖、认知和大脑发育状态都受到微生物群稳态条件的强烈影响迷走神经或可通过调控肠道菌群来治疗肥胖.调整昼夜节律:昼夜节律的破坏可导致肥胖或糖尿病等代谢性疾病昼夜节律则受到神经系统的严格调控 饮食引起的迷走神经传入信号的破坏可能引起昼夜节律饮食方式的变化 一项研究表明限时进食可促进高脂饮食诱导的肥胖小鼠的迷走神经传入机械敏感性提高恢复昼夜节律以纠正肥胖迷走神经刺激也可通过调整昼夜节律减重二、用于减重的迷走神经刺激方式目前已知迷走神经刺激方式主要包括经皮刺激(即经皮耳迷走神经刺激)、经皮下刺激(包括颈部、腹部迷走神经刺激)和经消化道刺激(包括植入迷走神经激活装置和阻滞装置两种不同的实现方式)类刺激方式(一)经皮刺激方式耳部皮肤表面的迷走神经分支密度最高刺激耳部可激活迷走传入神经传递信号至孤束核故耳部是非侵入性迷走神经刺激的主要部位经皮耳迷走神经刺激在治疗肥胖方面简单而有效 在通过耳部迷走神经刺激来治疗癫痫或抑郁的临床研究中意外发现耳迷走神经刺激均能发现患者体重降低的有益效应 同时近来一项/小鼠耳部电刺激的动物实验发现与低脂饮食相结合小鼠耳部电刺激迷走神经可使体重减轻(二)经皮下刺激方式.颈部皮下迷走神经刺激:颈部迷走神经可接收来自于喉上神经、颈心支、咽支、耳支的信号并可传入中枢神经进而对各种信号做出相应应答影响大脑活动和相关行为因此颈部皮下迷走神经刺激也是最早应用于临床的迷走神经刺激方式 年的一项颈部迷走神经刺激辅助减轻抑郁状态的临床研究中研究人员就意外发现患者在没有节食或锻炼的情况下出现了显著的体重减低且体重减轻与初始 呈正比(即初始肥胖越严重体重减轻越大)提示颈部迷走神经刺激具有减重的作用.腹部皮下迷走神经刺激:腹部皮下迷走神经可接受来自各消化道的信号传导至中枢神经系统与肠神经系统共同调节胃肠道功能 在一项饮食诱导的尤卡坦小型猪的肥胖模型研究中实验人员使用腹腔镜将 组袖带电极固定在背侧和腹侧皮下迷走神经干上持续刺激 个月发现腹部双侧慢性迷走神经刺激能够有效减少食物摄入和减轻体重并通过影像学检查发现其与脑部代谢变化有关表明腹部迷走神经刺激也具有治疗肥胖的潜力(三)经消化道刺激方式消化道迷走神经主要包含胃肠道表面的迷走神经其与肠道神经系统共同维持消化道的正常生理活动消化道迷走神经刺激存在激活和抑制迷走神经活性两种方式相对应的装置分别为低频电流激活装置和高频电流阻滞装置这两种方式都被证明可以改善肥胖状态 与其他部位的刺激方式不同的是经消化道刺激既有激活装置也有阻滞装置.经消化道低频电流激活装置:目前已应用于临床肥胖治疗的迷走神经电刺激装置为 迷走神经刺激装置该装置可通过经胃食物传感器触发胃的较小弯曲处迷走神经区电刺激装置发出低频电刺激产生饱腹感并可发送饮食和运动数据指导改善饮食及运动习惯实现减重但其需要在外部程序性和设备周期性地充电较为不便 近来一项动物研究发现一款基于柔性纳米发生器装置的迷走神经刺激设备可附着在胃表面并响应胃的蠕动而产生双相电脉冲此电信号可以刺激迷走神经传入纤维以减少食物摄入并最终实现体重控制(已在大鼠的增重测试和减重实验中得到确认)此装置有着无需电池且侵入性较小的优势这将使得胃电刺激迷走神经便利性显著提升在未来的肥胖治疗中具有显著优势.经消化道高频电流阻滞装置:年美国食品药品监督管理局()批准一种迷走神经阻断设备()用于肥胖治疗该设备称为 可充电系统该系统由两根导线组成需在胃食管连接处附近的前迷走神经干和后迷走神经干周围分别放置一根导线并且将可充电神经调节器放置在胸部皮下部位该装置便会在预定的时间内向腹部内迷走神经干传递低能量、高频率、间断的电脉冲以此减少食物摄入来发挥减肥作用该装置已被 批准用于治疗体重指数()/的肥胖患者 减肥可能的作用机制是该装置通过间歇性阻断迷走神经信号进而减轻饥饿感、增加饱腹感通过减少食物摄入达到减肥作用 该迷走神经阻滞装置需要通过手术植入需外部周期性充电作用机制研究还不够深入在临床上仍存在争议三、迷走神经刺激的临床研究进展作为脑肠轴的重要组成部分迷走神经调控机体代谢及治疗肥胖的研究逐年攀升迷走神经刺激作为经 批准的一种神经调节疗法其治疗肥胖的临床应用也日益增多目前临床研究集中于经消化道刺激迷走神经减肥:()迷走神经刺激装置可在 个月内使患者体重明显下降并可持续至随访的 个月末该效果是通过改善饮食习惯实现的并且此装置具有较强的耐受性()迷走神经阻断设备()可在 年内使患者体重减轻且具有临床治疗意义同时其具有较好的安全性并可持续改善肥胖相关的心血管危险因素促进健康饮食习惯和提高患者的生活质量 两者均具有较强的临床应用性但均需要周期性充电较为繁琐不便寻找更为便利的迷走神经刺激方式治疗肥胖的研究正在开展:除上文所述的无需电池的基于柔性纳米发生器装置的迷走神经刺激设备外 年一项研究开发一种厘米大小的无线设备该装置手术植入后可通过光遗传学刺激胃中迷走神经末梢让人产生饱腹感从而帮助减肥该装置将传统的电流刺激转变为中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz光遗传学刺激避免了周期充电和直接电刺激但两者目前均仅处于动物研究中仍需进一步深入研究后应用于临床治疗四、迷走神经刺激的不足与潜在风险目前已批准应用于临床肥胖治疗的迷走神经刺激方式多集中于植入电子设备进行调控除上文所述的周期性充电的不便情况外植入迷走神经刺激电子设备较为昂贵且具有一定的不良反应 在 迷走神经刺激装置的人群研究中可发现 项与手术相关的不良反应(术后浅表伤口感染)及 项与设备、程序相关的不良反应(设备位置引起的腹痛、刺激性导线断裂引起的治疗中断及严重的不伴感染复发性皮下袋状浆膜瘤)通过对症抗感染及调整设备后基本可缓解在使用 的人群研究中可发现与手术相关的不良反应(切口疼痛)及与设备、程序相关的不良反应(烧心和消化不良、神经调节部位疼痛、腹痛、恶心、嗳气和吞咽困难)但几乎所有的不良反应均为轻度或中度通过对症处理后不良反应大部分可缓解由此可见目前的迷走神经刺激装置存在着手术、设备及程序相关的潜在风险需多加关注治疗期间的不适感并加以及时处理五、迷走神经刺激的研究展望综上讨论迷走神经刺激治疗肥胖是可行并有据可依的而耳部迷走神经刺激的良好减重效果令我们不由思考:广受肥胖患者欢迎的针灸减肥和迷走神经刺激之间是否存在联系?通过将针灸穴位的解剖位置及适应证与迷走神经通路及适应证相比较发现针灸穴位与迷走神经通路有着惊人的一致性同时针灸可通过刺激相似解剖部位的穴位来治疗相同的临床疾病由此推测我国的针灸术和迷走神经刺激殊途同归两者在减重或其他疾病治疗中的作用机制也有异曲同工之妙目前外科植入电子设备用于迷走神经刺激的方法在多种临床疾病的治疗中已得到了实践虽然多为微创手术但该方法昂贵且具有手术和设备相关的风险而更为简单易得且有效的传统针灸或将更具前景迷走神经刺激减重的相关研究均表明迷走神经刺激作为肥胖治疗的新方法具有较好临床可行性但各动物及人群研究中刺激迷走神经的方式及频率各不相同尚无较为明确一致的临床指导参数其相关并发症也尚不完全明确故迷走神经刺激治疗肥胖的后期研究应当更加着重于各刺激方式及各刺激频率的比较选择最优的迷走神经刺激方式及频率应用于肥胖症患者并通过扩大临床试验深入研究其作用机制及安全性由于迷走神经刺激的方法包括我国的针灸疗法大多通过物理治疗手段实现可操作性强理论上不良反应少易被肥胖者接受 因此基于迷走神经刺激的肥胖治疗方法具有广阔前景利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献 .:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.():.:././.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:./.中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz 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