内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景.pptx

从药物相互作用观点评价固定从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景复方降压制剂发展前景中南大学湘雅三医院中南大学湘雅三医院 湖南省高血压研究中心湖南省高血压研究中心 袁袁 洪洪n2000年前，中医药对药物相互作用的研究有年前，中医药对药物相互作用的研究有其独特点其独特点n单药的效应是有限的，一直倡导复方并且单药的效应是有限的，一直倡导复方并且重视复方的配伍研究重视复方的配伍研究n将中药配伍的将中药配伍的“七情七情”，即单行、相须、即单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反相使、相恶、相畏、相杀、相反，以及，以及“君、臣、佐、使君、臣、佐、使”作为药物组方的基本原作为药物组方的基本原则则 背景背景n1964年我国开发成功复方降压制剂，为全球年我国开发成功复方降压制剂，为全球最早研究开发出的国家之一最早研究开发出的国家之一n我国先后共批准复方降压制剂我国先后共批准复方降压制剂30种左右，其种左右，其中中60%以上组方来自国外以上组方来自国外nFDA近近20年批准了近年批准了近80种复方制剂和组方种复方制剂和组方强化化药物相互作用是主要原因之一物相互作用是主要原因之一问题：为什么？问题：为什么？WHOWHO公告公告全球有全球有1/71/7的人不是死于自然衰老的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药或疾病，而是死于不合理用药 WHOWHO评估评估中国每年约有中国每年约有50005000万人住院，其中万人住院，其中至少有至少有250250万万人是因人是因ADRADR而住院，而住院，5050万万人是人是严重的严重的ADR,ADR,每年约死亡每年约死亡1919万人万人药物相互作用的物相互作用的发生率生率n国外国外DIDI的发生率为的发生率为2.22.270.370.3，平均有临床症，平均有临床症状的药物相互作用发生率为状的药物相互作用发生率为11.111.1，主要为心血，主要为心血管和精神方面的药物管和精神方面的药物n我国有作者报道对二级以上我国有作者报道对二级以上5050家医院开药的处方家医院开药的处方进行调查，存在相互作用的处方占进行调查，存在相互作用的处方占94%94%n药源性疾病药源性疾病96.896.8是可以避免的，而用药品种过是可以避免的，而用药品种过多是产生药源性疾病的一个显著危险因素多是产生药源性疾病的一个显著危险因素联合用药数联合用药数 (种种)不良反应发生率不良反应发生率 (%)(%)2-546-101011-152816-2054联合用合用药种种类数量和数量和药物不良反物不良反应发生率生率为什么要联合治疗？为什么要联合治疗？干预多种机制干预多种机制个体遗传差异个体遗传差异添加添加/补充药理作用补充药理作用改善依从性改善依从性降低剂量降低剂量减少副作用减少副作用药物相互作用（物相互作用（Drug InteractionDrug Interaction）定义：定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。的影响而发生明显改变的现象。相互作用对相互作用对 (interaction pair)(interaction pair)：药效发生变化的药：药效发生变化的药物称为目标药物称为目标药(object drug(object drug 或或index drug)index drug)，引起这种，引起这种变化的药物称为相互作用药变化的药物称为相互作用药(interacting drug)(interacting drug)。相互作用类别相互作用类别 ：药剂学相互作用、药动学相互作用、：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用药效学相互作用药物相互作用（二）物相互作用（二）n“合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力和药物药代动力和/或药效学改变或药效学改变”体外、体内的药物相互作用体外、体内的药物相互作用v体外的相互作用属药剂学或药物化学的体外的相互作用属药剂学或药物化学的研究范畴研究范畴v体内的相互作用属临床药理学和临床药体内的相互作用属临床药理学和临床药学的研究范畴学的研究范畴 给药给药药物药物溶解溶解药学时相药学时相吸收吸收分布分布靶部位（受体）靶部位（受体）药物作药物作用用蓄积蓄积生物转化（代生物转化（代谢）谢）排泄排泄药代时相药代时相临临床效应床效应毒毒副作用副作用药效药效时相时相吸吸 收收分分 布布代代 谢谢排排 泄泄胃肠道胃肠道pHpH值的影响值的影响竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位首过作用首过作用尿液尿液pHpH值的改变值的改变胃肠运动的影响胃肠运动的影响改变肝组织血流量改变肝组织血流量 酶促作用酶促作用主动分泌的改变主动分泌的改变螯合作用螯合作用酶抑作用酶抑作用肾血流改变肾血流改变离子交换树脂的影响离子交换树脂的影响吸附作用吸附作用药物间的化学反应药物间的化学反应改变肠粘膜转运功能改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响食物对药物吸收和影响药代动力学相互作用药代动力学相互作用问题问题:现有药物说明书有关药动现有药物说明书有关药动相互作用均为正常人数据相互作用均为正常人数据药效学的相互作用药效学的相互作用v竞争受体竞争受体v敏感化现象敏感化现象v神经递质的影响神经递质的影响v药理效应的协同、拮抗药理效应的协同、拮抗v体内的药物相互作用远比体外隐蔽体内的药物相互作用远比体外隐蔽v长时间用药引起的相互作用易被人忽略长时间用药引起的相互作用易被人忽略v并用药物越多，不良反应的几率越高并用药物越多，不良反应的几率越高v正常人与不同疾病人群不一正常人与不同疾病人群不一v病人自行添用药物或同时接受几位互不联系病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加的医生的治疗，不良反应发生的机会增加 体内药物相互作用的特点体内药物相互作用的特点药物相互作用的流行病学药物相互作用的流行病学高风险人群高风险人群高风险药物高风险药物患慢性疾病的老年人患慢性疾病的老年人抗癫痫药物抗癫痫药物长期用药人群长期用药人群心血管系统的药物心血管系统的药物多脏器功能障碍者多脏器功能障碍者口服降糖药口服降糖药接受多名医生治疗的人接受多名医生治疗的人抗生素和抗病毒药抗生素和抗病毒药消化系统用药消化系统用药80%患者需要联合降压药物治疗患者需要联合降压药物治疗单剂治疗单剂治疗(30%)(30%)两种药物联用两种药物联用(40%)(40%)3 3种或种或3 3种以上种以上药物联用药物联用(30%)(30%)高血压患者高血压患者达到目标血压的药物治疗达到目标血压的药物治疗 减少心血管疾病减少心血管疾病80%以上的策略以上的策略qq这这这这是是Wald&LawWald&Law发表在发表在 2003 2003年年BMJBMJ上的文章题目，上的文章题目，介绍复方制剂的概念介绍复方制剂的概念:将将6 6种药物合成种药物合成1 1粒药粒药他汀类他汀类噻嗪类噻嗪类受体阻断剂受体阻断剂ACE-IACE-I阿司匹林阿司匹林(75 mg)(75 mg)叶酸叶酸(0.8 mg)(0.8 mg)(每种药物一半剂量每种药物一半剂量)联合降压治疗与单药治疗疗效对比1.41.41.21.21.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂-受体阻滞剂受体阻滞剂ACEiACEiCCBCCB全部分类全部分类1.041.04(0.88-1.20)(0.88-1.20)1.001.00(0.76-1.24)(0.76-1.24)1.161.16(0.93-1.39)(0.93-1.39)1.011.01(0.90-1.12)(0.90-1.12)添加另一种药物添加另一种药物(平均标准剂量平均标准剂量)同一种药物双倍剂量同一种药物双倍剂量(从标准剂量到双倍剂量从标准剂量到双倍剂量)收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率0.890.89(0.69-1.09)(0.69-1.09)0.190.19(0.08-0.30)(0.08-0.30)0.230.23(0.12-0.34)(0.12-0.34)0.20.2(0.14-0.28)(0.14-0.28)0.370.37(0.29-0.45)(0.29-0.45)0.220.22(0.19-0.25)(0.19-0.25)4242项研究荟萃分析项研究荟萃分析WaldDS,etal.AmJMed.2009;122:290-300.低剂量固定复方治疗的理论基础低剂量固定复方治疗的理论基础Holzgreve H.Herz,2003;28:725-732从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂n新的固定复方降压制剂为新的降压药物，新的固定复方降压制剂为新的降压药物，不是简不是简单的联合用药单的联合用药n固定复方制剂的疗效不是简单的固定复方制剂的疗效不是简单的1+1n药物联合应用？还是选择固定复方制剂？药物联合应用？还是选择固定复方制剂？n组方中的剂量差异决定了其是否强化初始治疗、组方中的剂量差异决定了其是否强化初始治疗、提高依从性、减少副作用应用为主提高依从性、减少副作用应用为主n组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症 剂量差异：治疗剂量组成的复方单药治疗效果不满意 组方种类差异-适应症调整 固定复方最重要点：低于最低有效剂量组成的复方不同固定复方制剂的特点及使用原则不同固定复方制剂的特点及使用原则n降低剂量依赖性不良反应n作为新的初始用药低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂在高血压指南中的推荐组合指南指南推荐组合推荐组合JNC 7 2003n ACEI/利尿剂 -贝那普利 HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25)-卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25)-依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25)-耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)-莫西普利/HCTZ(7.5/12.5,15/25)-喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)nARB/利尿剂 -坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5)-厄贝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5，300/12.5)-氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12.5)-替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5)-缬沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)nACEI/CCB、受体阻滞剂/利尿剂、中枢作用药物/利尿剂、利尿剂/利尿剂ESH/ESC 2007首选联合方案：ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ，CCB/HCTZ，CCB/ARB，CCB/ACEI，CCB/受体阻滞剂澳大利亚2008n最有效的联合治疗方案：ACEI/HCTZ+CCBn其他联合治疗方案：ACEI/ARB+利尿剂/受体阻滞剂，利尿剂+受体阻滞剂日本2009推荐方案：ARB/ACEI+CCB,ARB/ACEI+利尿剂,CCB/受体阻滞剂，CCB+受体阻滞剂 中国2005利尿剂/受体阻滞剂,利尿剂/ACEI,利尿剂/ARB,CCB/受体阻滞剂,CCB/ARB,CCB/利尿剂,受体阻滞剂/受体阻滞剂新的固定复方降压制剂新的固定复方降压制剂不是简单的联合用药不是简单的联合用药 （一）注册分类（一）注册分类1 1、未在国内外上市、未在国内外上市销售的药品：销售的药品：（5 5）新的复方制剂）新的复方制剂需要完成体外、体内的药物相互作用需要完成体外、体内的药物相互作用研究研究固定复方制固定复方制剂的的疗效不是效不是简单的的1+1n敏感化现象敏感化现象n药理效应的协同、拮抗药理效应的协同、拮抗常用心血管常用心血管药物相互作用表物相互作用表中南大学出版社出版发行中南大学出版社出版发行中南大学湘雅三医院中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心湖南省高血压研究中心监制监制与与与与钙钙抗抗抗抗剂剂代代代代谢谢有关的有关的有关的有关的P450P450P450P450系系系系统诱导剂统诱导剂和抑制和抑制和抑制和抑制剂剂CYP3A4CYP2D6钙抗剂诱导剂抑制剂钙抗剂诱导剂抑制剂硫氮草酮维拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃乙醇酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素A,他克莫司，胺碘酮,咪达唑仑，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡马西平乙醇部分抗心律失常药（奎尼丁，普罗帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血压药（普萘洛物）、精神科用药及阿片类药物与氟伐他汀相互作用的药物较少 剂量差异：剂量差异：(1)(1)治疗剂量组成的复方，常用于单药治治疗剂量组成的复方，常用于单药治 疗效果不满意疗效果不满意 (2)(2)低于最低有效剂量组成的复方低于最低有效剂量组成的复方,初始初始 治疗或对不良反应不能耐受的患者治疗或对不良反应不能耐受的患者 种类差异：种类差异：治疗的适应症不同治疗的适应症不同固定复方制剂的剂量和种类发展方向固定复方制剂的剂量和种类发展方向n亚治疗剂量组成的复方亚治疗剂量组成的复方,其目的减少药其目的减少药物不良反应物不良反应,增加依从性增加依从性n多项指南推荐多项指南推荐,将低剂量固定复方制剂将低剂量固定复方制剂作为高血压治疗的初始和一线用药作为高血压治疗的初始和一线用药低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂血压下降幅度血压下降幅度血压下降幅度血压下降幅度(95%CI)(95%CI)标准量标准量标准量标准量:标准量标准量标准量标准量标准量标准量标准量标准量 标准量标准量标准量标准量2 2两倍标准量两倍标准量两倍标准量两倍标准量差异比差异比差异比差异比收缩压收缩压收缩压收缩压(mmHg)(mmHg)噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类7.4(6.6 to 8.3)7.4(6.6 to 8.3)9.2(8.6 to 9.9)9.2(8.6 to 9.9)11.1(10.2 to 12.0)11.1(10.2 to 12.0)2020 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂6.9(6.1 to 7.8)6.9(6.1 to 7.8)8.5(7.9 to 9.0)8.5(7.9 to 9.0)10.0(9.5 to 10.4)10.0(9.5 to 10.4)1919ACE-IACE-I7.8(7.1 to 8.6)7.8(7.1 to 8.6)10.3(9.9 to 10.8)10.3(9.9 to 10.8)12.3(11.7 to 12.8)12.3(11.7 to 12.8)2424ARBARB5.9(5.2 to 6.6)5.9(5.2 to 6.6)8.8(8.3 to 9.2)8.8(8.3 to 9.2)11.7(11.0 to 12.3)11.7(11.0 to 12.3)3333CCBCCB7.1(6.8 to 7.5)7.1(6.8 to 7.5)9.1(8.8 to 9.3)9.1(8.8 to 9.3)10.9(10.7 to 11.2)10.9(10.7 to 11.2)2222平均降压幅度平均降压幅度平均降压幅度平均降压幅度7.1(6.8 to 7.5)7.1(6.8 to 7.5)9.1(8.8 to 9.3)9.1(8.8 to 9.3)10.9(10.7 to 11.2)10.9(10.7 to 11.2)2222舒张压舒张压舒张压舒张压(mmHg)(mmHg)噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类3.7(3.2 to 4.2)3.7(3.2 to 4.2)4.4(4.0 to 4.8)4.4(4.0 to 4.8)5.0(4.4 to 5.7)5.0(4.4 to 5.7)1616 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂5.6(5.0 to 6.2)5.6(5.0 to 6.2)6.7(6.2 to 7.1)6.7(6.2 to 7.1)7.8(7.1 to 8.4)7.8(7.1 to 8.4)1616ACE-IACE-I3.7(3.2 to 4.2)3.7(3.2 to 4.2)4.7(4.4 to 5.0)4.7(4.4 to 5.0)5.7(5.4 to 6.05.7(5.4 to 6.02121ARBARB4.5(4.2 to 4.8)4.5(4.2 to 4.8)5.7(5.4 to 6.0)5.7(5.4 to 6.0)6.5(6.2 to 6.8)6.5(6.2 to 6.8)2121CCBCCB3.9(3.5 to 4.4)3.9(3.5 to 4.4)5.9(5.6 to 6.2)5.9(5.6 to 6.2)7.9(7.5 to 8.3)7.9(7.5 to 8.3)3434平均降压幅度平均降压幅度平均降压幅度平均降压幅度4.4(4.2 to 4.6)4.4(4.2 to 4.6)5.5(5.4 to 5.7)5.5(5.4 to 5.7)6.5(6.3 to 6.7)6.5(6.3 to 6.7)2020分析分析354354项随机试验比较不同药物不同剂量降压疗效的差异项随机试验比较不同药物不同剂量降压疗效的差异bendroflumethazide 2.5 mg,atenolol 50 mg,lisinopril 10 mg,valsartan 80 mg,amlodipine 5 mg.bendroflumethazide 2.5 mg,atenolol 50 mg,lisinopril 10 mg,valsartan 80 mg,amlodipine 5 mg.血压平均下降幅度（血压平均下降幅度（95%CI)单药单药两种药物联合两种药物联合三种药物联合三种药物联合收缩压收缩压(mmHg)6.7(6.1to7.2)13.3(12.4to14.1)19.9(18.5to21.3）舒张压舒张压(mmHg)3.7(3.1to4.3）7.3(6.2to8.3)10.7(9.1to12.4)n 表表 1/21/2标准用药时，比较单药及联合用药的降压疗效标准用药时，比较单药及联合用药的降压疗效*Reductions in blood pressure adjusted to a usual pretreatment blood pressure of 150/90 mm Hg,theaverage blood pressure in people aged 50-69 years who have a stroke or ischaemic heart disease eventASH关于降关于降压联合治合治疗的立的立场申明申明nDrug Combination in Hypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLess effectiveACEI/diuretic-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/-blockerACEI/-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/-blockerblockerDRI/ARBCentrally acting agentnon/-blockerThiazide/K+sparing diureticsASH Writing Group.Jam Soc Hypertens.2010;4:42ASH Writing Group.Jam Soc Hypertens.2010;4:42如何如何选择合适的合适的联合治合治疗方案方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代谢综合症或代谢综合症心力衰竭心力衰竭血脂异常血脂异常外周水肿外周水肿冠心病或颈动脉冠心病或颈动脉AS狭窄狭窄不耐受不耐受CCB心绞痛心绞痛CKD高尿酸血症高尿酸血症80岁老年人岁老年人血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂+利尿利尿剂药效学相互作用药效学相互作用 1 1）盐敏感性高血压有调节型（肾素活性低）及）盐敏感性高血压有调节型（肾素活性低）及非调节型（肾素活性增高或者正常），因此应非调节型（肾素活性增高或者正常），因此应考虑利尿剂考虑利尿剂+ACEI+ACEI 2 2）利尿剂可以肾素）利尿剂可以肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统激醛固酮系统激活，可能部分抵消利尿剂的降压作用活，可能部分抵消利尿剂的降压作用 3 3）压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压）压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压药代动力学相互作用药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用无药代动力学相互作用1 1、贝那普利、贝那普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(5/6.25(5/6.25，10/12.510/12.5，20/12.520/12.5，20/25)20/25)2 2、卡托普利、卡托普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(25/15(25/15，25/2525/25，50/1550/15，50/25)50/25)3 3、依那普利、依那普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(5/12.5(5/12.5，10/25)10/25)4 4、赖诺普利、赖诺普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(10/12.5(10/12.5，20/12.520/12.5，20/25)20/25)5 5、培哚普利、培哚普利/吲达帕胺吲达帕胺 (2/0.625)(2/0.625)以以ACEIACEI类为主的复方降主的复方降压药（剂量量单位：位：mgmg）血管血管紧张素受体拮抗素受体拮抗剂+利尿利尿剂药效学相互作用药效学相互作用 1 1）不同机制的双重阻断作用）不同机制的双重阻断作用 2 2）沙坦与氢氯噻嗪联用存在）沙坦与氢氯噻嗪联用存在敏感化现象敏感化现象 3 3）氢氯噻嗪可轻度抑制碳酸酐酶的作用）氢氯噻嗪可轻度抑制碳酸酐酶的作用,增加增加尿尿HCO3-HCO3-的排出的排出,导致血尿酸水平升高，而氯沙坦的导致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一价阴离子可抑制尿酸盐一价阴离子可抑制尿酸盐/阴离子交换阴离子交换,增加尿酸盐增加尿酸盐的排泄的排泄 4 4）氢氯噻嗪单用所致的不良反应低血钾）氢氯噻嗪单用所致的不良反应低血钾,而氯而氯沙坦通过抑制沙坦通过抑制RAASRAAS来阻止醛固酮分泌来阻止醛固酮分泌药代动力学相互作用药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用无药代动力学相互作用1 1、氯沙坦钾、氯沙坦钾+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(50/12.5(50/12.5，100/25)100/25)2 2、厄贝沙坦、厄贝沙坦+氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（75/6.2575/6.25，150/12.5150/12.5，300/12.5300/12.5，300/25300/25）3 3、替米沙坦、替米沙坦+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(40/12.5(40/12.5，80/12.5)80/12.5)4 4、缬沙坦、缬沙坦+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(80/12.5(80/12.5，160/12.5)160/12.5)5 5、坎地沙坦酯、坎地沙坦酯+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(16/12.5(16/12.5，32/12.5)32/12.5)6 6、依普罗沙坦、依普罗沙坦+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(600/12.5(600/12.5，600/25)600/25)7 7、奥美沙坦、奥美沙坦+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(20/12.5(20/12.5，40/12.540/12.5，40/25)40/25)以以ARBARB类为主的复方降压药类为主的复方降压药钙拮抗拮抗剂+血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂药效学相互作用药效学相互作用 1 1）不同机制的双重阻断作用）不同机制的双重阻断作用 2 2）二氢吡啶类）二氢吡啶类CCBCCB的舒血管特性能引起的舒血管特性能引起踝部水肿等不良反应，踝部水肿等不良反应，ACEIACEI可以扩张静脉可以扩张静脉血管，减轻踝部水肿血管，减轻踝部水肿;药代动力学相互作用药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用无药代动力学相互作用 钙拮抗拮抗剂+血管血管紧张素受体拮抗素受体拮抗剂药效学相互作用药效学相互作用 1 1）不同机制的双重阻断作用）不同机制的双重阻断作用 2 2）减轻二氢吡啶类）减轻二氢吡啶类CCBCCB引起踝部水肿等不良引起踝部水肿等不良反应反应 3 3）ARBARB与与ACEIACEI相比，不良反应少和减少尿蛋白相比，不良反应少和减少尿蛋白更具有优势更具有优势药代动力学相互作用药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用无药代动力学相互作用钙拮抗拮抗剂+受体阻滞受体阻滞剂药效学相互作用药效学相互作用 1 1）氨氯地平的血管选择性强，而阿替洛尔的心脏选）氨氯地平的血管选择性强，而阿替洛尔的心脏选择性强，两者的药理作用互补性强。协同作用强，副作择性强，两者的药理作用互补性强。协同作用强，副作用减低用减低 2 2）两种药物均为中长效药物，作用及代谢时间均很）两种药物均为中长效药物，作用及代谢时间均很长，保证了降压作用的持续平稳长，保证了降压作用的持续平稳药代动力学相互作用药代动力学相互作用 1 1）两者的代谢途径没有明显的重叠部分）两者的代谢途径没有明显的重叠部分 2 2）氨氯地平在血中血浆蛋白结合率为）氨氯地平在血中血浆蛋白结合率为9393，而阿替，而阿替洛尔的血浆蛋白结合率低于洛尔的血浆蛋白结合率低于6-16%6-16%药效学的相互作用药效学的相互作用 肾上腺素肾上腺素受体部位竞争性地抑制儿茶受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。利尿剂增加肾素分泌、升高血浆酚胺的作用。利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被肾素活性的作用可被-受体阻滞剂拮抗受体阻滞剂拮抗,增加增加降压疗效。两类药物对血脂和血糖代谢等不良降压疗效。两类药物对血脂和血糖代谢等不良反应反应以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药n 复方降压片（利血平，氢氯噻嗪，维生素复方降压片（利血平，氢氯噻嗪，维生素B6B6，混旋泛酸钙，三硅酸镁，氯化钾，维生素混旋泛酸钙，三硅酸镁，氯化钾，维生素B1B1，硫，硫酸双肼屈嗪，盐酸异丙嗪）；复方降压平片（利酸双肼屈嗪，盐酸异丙嗪）；复方降压平片（利血平，利眠宁，氨苯喋啶，氢氯噻嗪，双肼达嗪）血平，利眠宁，氨苯喋啶，氢氯噻嗪，双肼达嗪），以及珍菊降压片等中西药复方降压制剂，以及珍菊降压片等中西药复方降压制剂 最佳剂量组合？药物相互作用？最佳剂量组合？药物相互作用？以中枢作用药为主及中西药的复方降压药以中枢作用药为主及中西药的复方降压药 氨氯地平氨氯地平+盐酸贝那普利（盐酸贝那普利（2.5/102.5/10，5/105/10，5/205/20，10/2010/20，5/405/40，10/4010/40）依那普利依那普利+非洛地平非洛地平(5/5)(5/5)群多普利群多普利+维拉帕米维拉帕米(2/180(2/180，1/2401/240，2/2402/240，4/240)4/240)依那普利依那普利+地尔硫卓（地尔硫卓（5/1205/120，5/1805/180）缬沙坦缬沙坦/氨氯地平（氨氯地平（160/5160/5）钙拮抗剂钙拮抗剂+ACEI+ACEI或或ARBs ARBs 强适应症广泛？强适应症广泛？以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药 阿替洛尔阿替洛尔+氯噻酮氯噻酮(50/25(50/25，100/25)Tenoretic 100/25)Tenoretic 比索洛尔比索洛尔+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(2.5/6.25(2.5/6.25，5/6.255/6.25，10/6.25)Ziac 10/6.25)Ziac 美托洛尔美托洛尔+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(50/25(50/25，100/25)Lopressor HCT 100/25)Lopressor HCT 纳多洛尔纳多洛尔+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(40/5(40/5，80/5)Corzide80/5)Corzide 噻吗洛尔噻吗洛尔+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(10/25)Timolid(10/25)Timolid 复哌嗪：哌唑嗪复哌嗪：哌唑嗪+氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（1/51/5）以利尿药为主的复方降压药以利尿药为主的复方降压药 盐酸阿米洛利盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(5/50)Moduretic(5/50)Moduretic 螺内酯螺内酯+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(25/25(25/25，50/50)Aldactone 50/50)Aldactone 氨苯蝶啶氨苯蝶啶+氢氯噻嗪氢氯噻嗪(37.5/25(37.5/25，50/2550/25，75/50)Dyazide75/50)Dyaziden我国复方降压制剂我国复方降压制剂,主要的组方搭配是中枢作用药主要的组方搭配是中枢作用药与利尿剂与利尿剂n欧洲、美国等发达国家的复方降压制剂虽然起步较欧洲、美国等发达国家的复方降压制剂虽然起步较晚晚,药物却相对较新药物却相对较新,组方和剂型、剂量多样化组方和剂型、剂量多样化 n固定复方制剂新的概念固定复方制剂新的概念,不单纯是简单的降压药物不单纯是简单的降压药物搭配搭配,而是考虑到整个高血压的综合治疗（初始治而是考虑到整个高血压的综合治疗（初始治疗、单药控制不佳，以及不同适应症等）疗、单药控制不佳，以及不同适应症等）主效主效应（main effect）nA药的主效应：药的主效应：比较（试验组比较（试验组1、试验组、试验组2）和（试验组）和（试验组3、试验组、试验组4）nB药的主效应：药的主效应：比较（试验组比较（试验组1、试验组、试验组3）和（试验组）和（试验组2、试验组、试验组4）A药药B药药使用（使用（a1）安慰剂（安慰剂（a2）使用（使用（b1）试验组试验组1（a1 b1）试验组试验组3（a2b1）安慰剂（安慰剂（b2）试验组试验组2（a1 b2）试验组试验组4（a2 b2）交互效交互效应（interaction）n使用使用B药的前提下，药的前提下，A药的主效应：试验组药的主效应：试验组1-试验组试验组3 不使用不使用B药的前提下，药的前提下，A药的主效应：试验组药的主效应：试验组2-试验组试验组4nA药和药和B药的交互效应：药的交互效应：比比 较较 （试验组（试验组1-试验组试验组3）-（试验组（试验组2-试验组试验组4)（试验组（试验组1-试验组试验组4）和（试验组）和（试验组2-试验组试验组3）A药药B药药使用（使用（a1）安慰剂（安慰剂（a2）使用（使用（b1）试验组试验组1（a1 b1）试验组试验组3（a2b1）安慰剂（安慰剂（b2）试验组试验组2（a1 b2）试验组试验组4（a2 b2）安慰剂效应安慰剂效应 (Placebo Effects)(Placebo Effects)药理药理效应效应安慰剂安慰剂绝对效应绝对效应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性疗效疗效自然恢复自然恢复无治疗无治疗总总效效应应安安慰慰剂剂心理治疗有效率心理治疗有效率可达可达30%30%以上以上不良反应暗示率不良反应暗示率达到达到30%30%影响影响药物相互作用物相互作用结果的因素果的因素药物药物相互作用相互作用的临床结果的临床结果病人因素病人因素药物使用药物使用遗传遗传疾病疾病饮食饮食/营养营养环境环境吸烟吸烟饮酒饮酒剂量剂量种类种类持续时间持续时间使用次数使用次数用药途径用药途径剂型剂型高度可变性高度可变性药物相互反应失误药物相互反应失误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990防御防御潜在失败潜在失败不良药物不良药物反应反应种属差异种属差异年龄差异与临床年龄差异与临床个体差异与临床个体差异与临床疾病与药物代谢疾病与药物代谢食物与药物代谢食物与药物代谢给药途径与药物代谢给药途径与药物代谢临床中的合并用药临床中的合并用药药物代谢与临床意义药物代谢与临床意义It is only It is only when when mathematics mathematics applied to it applied to it that a science that a science is mature.is mature.一种科学只有在一种科学只有在成功地运用数学成功地运用数学时，才达到臻于时，才达到臻于成熟的地步。成熟的地步。-拉法格拉法格:忆马克思忆马克思定量药理学（Pharmacometrics）药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 综合数学模型用于华法林的剂量分析综合数学模型用于华法林的剂量分析 美国的房颤患者人数达250万人，中国房颤发生率约455万 华法林作为预防房颤病人栓塞和心脏瓣膜置换术后的首选药物出血发生率介于10-24%之间，约1.2-7%的病人可发生严重而威胁生命的大出血；华法林剂量可相差10-50倍药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 综合数学模型用于华法林的剂量分析综合数学模型用于华法林的剂量分析 第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂推荐起始剂量量(mg/(mg/天天)53.753.753.752.52.52.51.251.25药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 综合数学模型用于华法林的剂量分析综合数学模型用于华法林的剂量分析 第二阶段：综合数学模型预测起始剂量 VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年龄（-7%每十年），目标国际标准化比率（+11%每0.5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 综合数学模型用于华法林的剂量分析综合数学模型用于华法林的剂量分析 第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDosing.org2理想抗高血压药物的条件理想抗高血压药物的条件l 科学的理论基础及选择性的作用机理科学的理论基础及选择性的作用机理l 简单的药代动力学简单的药代动力学l 持续的降压效果持续的降压效果l 突出的安全性和耐受性突出的安全性和耐受性l 优于目前其他降压药物治疗优于目前其他降压药物治疗l 易于特殊人群的使用易于特殊人群的使用l 降压外的其他有利作用降压外的其他有利作用 药物的药物的降压疗效降压疗效是核心是核心 药物药物副作用、依从性副作用、依从性（即药物耐受性）（即药物耐受性）服药的服药的简化和方便简化和方便 治疗的治疗的经济性经济性 -利用有利的药物相互作用利用有利的药物相互作用,增加疗效增加疗效 -根据代谢酶被诱导或抑制的情况根据代谢酶被诱导或抑制的情况,增加增加 或减少剂量或减少剂量 -减少不良反应发生率减少不良反应发生率,增加药物应用的增加药物应用的 依从性依从性 -强化循证医学证据强化循证医学证据 -开发新药的重要途经开发新药的重要途经 深入开展药物相互作用的研究深入开展药物相互作用的研究促进新的促进新的固定复方降压制剂固定复方降压制剂合理应用合理应用肾移植术后高血压患者药物相互作用研究肾移植术后高血压患者药物相互作用研究相关代相关代谢酶谢酶基因多基因多态态性性对对降降压疗压疗效的影响效的影响研究内容研究内容1肾移植术后高血压定量药理模型肾移植术后高血压定量药理模型肾移植术后高血压定量药理模型肾移植术后高血压定量药理模型l