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有关抗高血压药物的合理应用分析

　　摘要：自从1997年美国JNCVI、1999年WHO-ISH和我国高血压治疗指南公布以来，又陆续完成了几个临床试验和药物比较研究，如何针对高血压患者的不同情况选择抗高血压药物，综合干预高血压危险因素、严格控制血压、有效保护靶器官，对于这些问题的认识已达到新的高度，因此有必要加以总结，以利于在临床实践中合理应用抗高血压药物。
关键词：抗高血压药物危险因素合理应用
　　一、危险因素综合评估与干预
　　新的指南突出了血压水平和共存危险因素的同等重要性。血压水平与心血管疾病呈连续性相关，即使在正常血压范围内，血压最低的人群心血管病的发病率也是最低的。高血压病不仅仅是血流动力学异常疾病，也是代谢紊乱疾病，Framingham心脏研究发现超过80%的高血压病人合并有一种或多种危险因素，其心血管疾病发病率和死亡率不但与血压水平直接相关，而且还取决于伴随的危险因素和并存的其他临床疾病。影响预后的危险因素包括年龄、男性、吸烟、早发心血管病家族史、血脂紊乱、超重肥胖、糖耐量异常、糖尿病微量白蛋白尿、血纤维蛋白原升高和静息的生活方式，合并糖尿病或其他心脑血管疾病。近年研究提示，心率增快、高尿酸、高同型半胱氨酸血症等可能是心血管病的独立危险因素。许多研究提示心率与血压密切相关，高心率者有较高的血压水平。Framingham研究表明心率对全因死亡率的预测与收缩压和吸烟等同，男性发生心脏猝死的危险性随着静息心率的增快而增加，心率增快是高血压和心血管死亡的独立危险因素。心率每分钟增加10次，将增加20%的全病因死亡和14%的心血管死亡。高尿酸血症有促炎症与血栓作用，研究表明高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，而Framingham研究未能发现这种相关性的存在。高尿酸血症是否增加高血压病人发生心脑血管事件的危险性有待进一步研究验证。无论是在高血压人群还是高血压个体中，上述危险因素常聚集存在，相互影响、作用相互叠加，加速心血管并发症的发生与发展。高血压本身也是这些危险因素中最主要的。1999年WHO/ISH和我国的高血压防治指南均按是否并存上述危险因素、靶器官损害及其他心血管临床情况将高血压病人发生心血管事件的危险量化为低危、中危、高危、很高危组四档。危险因素越多，心血管病的绝对危险就越高，治疗这些危险因素的力度应越大。
　　什么是理想靶血压水平？HOT研究没有发现J型曲线同冠心病事件的相关性，8个老年收缩期高血压的临床试验荟萃分析没有证明存在J型曲线。心血管病危险与血压之间的相关呈连续性，在正常血压范围并无最低阈，应将血压降到最大能耐受程度，此水平的心血管并发症的危险程度最低。HOT研究中舒张压￡80mmHg比舒张压￡90mmHg的糖尿病患者发生心血管并发症和心血管死亡率均降低，而且舒张压￡80mmHg比舒张压￡90mmHg的所有随机患者发生心肌梗死的事件降低，舒张压80mmHg也没有出现不良事件。对于蛋白尿&1g/天的患者应将血压降到125/75mmHg以下，在MDRD试验中这种积极的降压能够有效减少尿蛋白的排泄和防止肾功能的恶化。临床医生对于就诊的每一个高血压患者都要通过病史询问、体格检查和辅助检查，认娼歇压和上述危险因素的监测和综合评估。治疗既要根据患者合并的危险因素情况将血压控制于理想范围，还需注重对可以逆转的危险因素加以综合干预，使其危险性降低到最低，减少心脑血管事件的发生?BR　　二、综合干预处理和个体化治疗
　　(一)降压药物联合治疗
　　大量随机临床试验结果表明，降压治疗显着降低主要心血管病的发病率和死亡率。临床上一旦确诊高血压病，即应劝戒病人调整生活方式，开始非药物治疗。高血压病人的非药物治疗固然重要，由于绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平，在临床实践中，更应重视药物治疗。单药治疗往往不能够达到目标血压。目前提倡小剂量降压药物联合应用，由于药物作用机制不同，联合应用可中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，提高降压疗效，增加患者的耐受性。HOT研究的结果更充分说明联合用药的必要性，超过70％的患者经联合药物治疗才能达到靶目标血压水平。结合原发性高血压的病理生理机制，最合理的药物联合方案1)利尿剂和ACEI或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)；2)利尿剂和b受体阻滞剂；3)b受体阻滞剂和双氢吡啶钙拮抗剂；4)b受体阻滞剂和a1受体阻滞剂；5)钙拮抗剂和ACEI或ARB。联合治疗另一个优势可提高费用效益比，在一项随机双盲研究中，舒张压每降低1mmHg或使每个患者舒张压恢复正常，钙拮抗剂和b受体阻滞剂联合治疗比ACEI单独治疗费用效益比高6%。此外联合治疗减少就医的次数，经4周治疗可达到靶血压水平。近年来固定小剂量的两药联合复方药物发展迅速，这类药物将成为高血压治疗的主流。实际上固定小剂量复方药物可以作为高血压一线药物治疗选择，因为它可以充分提高药物的降压疗效，减少单药剂量依赖性的药物副作用，同时方便患者服用，提高顺从性。美国和欧洲已同意这类药物作为高血压的初始治疗，最具代表性的是培哚普利和吲达帕胺，比索洛尔和双氢克尿噻。

　　、高血压的个体化治疗
　　在高血压的治疗中要注重个体化治疗原则，患者合并的心血管危险因素不同，存在的靶器官损害和其它心血管疾病各异，治疗药物自然有别，因此提倡个体化治疗原则。
　　1、老年高血压患者
　　Syst-Eur、Syst-China临床试验证明降压治疗可降低这类患者心血管并发症尤其是脑卒中的发生与死亡率。首选长效钙拮抗剂尼群地平。Syst-Eur试验数据表明，钙拮抗剂治疗可降低单纯收缩期高血压患者老年性痴呆的危险性。STOP-2研究比较了b-受体阻滞剂、利尿剂、ACEI和长效双氢吡啶钙拮抗剂治疗70-84岁高血压患者的疗效，经4-6年随访，没有发现它们之间在减少心血管死亡率和主要终点事件有何差异。NORDIL试验证明地尔硫卓同b-受体阻滞剂和利尿剂一样，能够减少50-74岁的高血压患者发生脑卒中、心肌梗死和其它心血管疾病的死亡。高龄老人是否要治疗仍有争论，但血压极高者或有靶器官损害者应采用药物治疗。目前HYVET研究正在进行，旨在评价抗高血压治疗对高龄老人的意义如何。
　　2、左室肥厚(LVH)
　　LVH是心脏对慢性压力或容量负荷增加的代偿性反应。目前减轻LVMI的最重要的方法是降低高血压病人的血压。首选ACEI或A
gII受体拮抗剂。LIFE试验证实了在原发性高血压左心室肥厚患者，氯沙坦将比阿替洛尔能更大程度上减少心脑血管病发病率和死亡率复合终点(定义为脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡)。
　　3、心力衰竭
　　治疗措施宜合并使用利尿剂及ACEI或ARB。利尿剂有效的改善临床症状，剂量充足的ACEI和b-阻滞剂已在大规模临床试验证明能降低心衰的死亡率。
　　4、冠心病
　　降压对冠心病病人肯定有好处，但要避免降压过快而引起反射性心动过速、交感神经张力增高激活RAS。此类病人首选b受体阻滞剂与ACEI。心梗后应当用无内在拟交感作用的b受体阻滞剂，可减少再发心梗和猝死。心梗后心功能良好者可用维拉帕米或地尔硫卓。
　　5、脑血管病
　　高血压是出血或缺血型脑卒中最危险因素。一般认为在早期急性缺血型脑卒中，除非血压很高，如&180/105mmHg，应暂停用降压药，否则过度降压会明显减少脑血流量。脑梗死溶栓时头24小时要监测血压，只有在SBP&180mmHg，DBP&105mmHg时，才可以用静注降压药控制血压。出血型卒中血压明显升高，应先降颅内压，若血压仍在200/120mmHg也需降压治疗。
　　6、肾脏病变
　　已知ACEI、ARB与CCB都有肾脏保护作用。着名AIPRI和PRIME试验结果表明贝那普利(Benazapril)与伊贝沙坦长期应用可降低肾功能不全患者尿蛋白，延缓肾衰进程。血压应降至130/85mmHg以下；若蛋白尿&1g/d，目标血压为125/75mmHg。
　　7、糖尿病
　　对于高血压合并糖尿病的患者，治疗重点是将血压严格控制在靶血压以下，HOT研究表明，将糖尿病高血压病人的血压降至最低水平(舒张压80mmHg)，可明显减少心血管事件的危险性。UKPDS试验的证据表明严格控制血压可使主要微血管事件和大血管事件的危险性显着降低。美国肾脏基金会高血压和糖尿病执行委员会工作组回顾了近年来完成的一系列相关的大规模随机化临床试验，就高血压糖尿病伴或不伴肾病的患者提出最新治疗共识：血压控制的目标值在130/80mmHg或以下，这样更有效阻止肾病进展和降低心血管病发生的危险。INSIGHT研究发现高血压合并2型糖尿病的患者若要达到靶血压几乎100%需要联合治疗。荟萃分析提示积极控制高血压合并糖尿病的血压平均需要个降压药物。ACEI、ARB、a受体阻滞剂、钙拮抗剂、小剂量双氢克尿噻适用于高血压合并糖尿病的病人；糖尿病病人用小剂量双氢克尿噻加b受体阻滞剂治疗对减少CHD病死率和总的心血管事件肯定有效。UKPDS研究表明阿替洛尔和卡托普利对伴有2型糖尿病的高血压患者的血压控制同样有效。HOT研究结果和ALLHAT试验中期结果，均证实长效CCB在糖尿病高血压患者中的安全性和有效性。降压治疗可延缓或阻止肾功能损害进展，延长寿命。ACEI，ARB、a-受体阻滞剂和利尿剂可使病人在蛋白尿出现之后10年生存率由30%增至80%。近来完成的RENAL、LIFE临床试验突出了ARB在高血压特殊人群如糖尿病的独特作用，它可使此类人群获得更大的治疗益处。一般要将血压降至最低水平，维持主要脏器的灌注压即可，这样可加强抗肾病的疗效。