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抗真菌药物临床应用及发展趋势

　　【关键词】 广谱抗生素
近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，以及肿瘤放、化疗的影响，真菌感染无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加［1］。真菌可引起动植物的多种病害,不仅影响农作物产量和经济动物生长生产,而且影响人体健康,威胁人类生命安全。为了抑制和消灭病原真菌,人们一直致力于寻找有效的抗真菌药物。近年来，抗真菌药物的研究取得了许多新进展,现将临床上常用的抗真菌药物现状和研究进展简述进行介绍。
　　1 抗真菌药物的研究现状及临床应用
　多烯类 多烯类抗生素主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂及研究中的多烯类化合物。20世纪50年代以来,两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药,具有广谱的抗真菌活性,为抗深部真菌感染药物,但两性霉素B严重的肾毒性,限制了它的临床应用。为了降低两性霉素B的肾毒性,目前,已开发了一系列两性霉素B脂质体新剂型。两性霉素脂质体是用脂质体对两性霉素进行了包裹,其特点是对真菌细胞麦角甾醇亲和力较高,对人体细胞膜胆固醇亲和力较低,因而提高了抗真菌活性,减轻了对宿主器官的损伤,降低了两性霉素的毒性反应,可大大提高临床用药剂量,增加了抗真菌药的疗效。国外临床研究结果亦显示它具有与两性霉素相同的疗效,但毒性相对较轻,尤其是肾毒性明显小于后者［2］。
　三唑类抗真菌药物 三唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药,抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶,使14－α－甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［3］。本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。酮康唑是最先使用的该类口服药。20世纪90年代推出的三唑类抗真菌药物氟康唑、伊曲康唑是唑类抗真菌药物的又一新进展,较咪唑类抗真菌药物酮康唑显示出更广谱的抗真菌活性且毒性更小。
氟康唑是一种新合成的氟代三唑类药物,1990年在美国上市,为广谱抗真菌药物。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期长、水溶性好,可口服给药及静脉注射。氟康唑耐受性好,对手足癣、股癣、花斑癣的有效率为100%。本品是临床上应用较多的系统抗真菌药,耐药性已不断出现,在短程用氟康唑时较少发生耐药,多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很易引起耐药。光滑念珠菌及克柔念珠菌,对氟康唑有天然耐药性,常需用较大剂量进行治疗才可见效［4］。
伊曲康唑为二氧戊环三唑类药物,是替代两性霉素B治疗侵入性曲霉菌病的新药,1992年在美国获准上市。目前,只有口服胶囊,静脉输液和口服液正在临床试验之中［5］。对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。可应用于深部真菌感染如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,亦可用于维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强,然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时,将会发生严重的药物相互作用,尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。
伏立康唑是由公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性,已于2002年在美国上市。在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效［6］。
目前,处于不同研制阶段的氮唑类抗真菌药物有普沙康唑和拉夫康唑、UR-9825、Syn2869,其中普沙康唑和拉夫康唑最有望应用于临床［7］。
　烯丙胺类及硫代氨甲酸酯类 这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转变成羊毛甾醇,使角鲨烯积聚,麦角甾醇合成受阻,影响真菌细胞膜的结构和功能,其代表药物为特比奈芬。特比萘芬于1992年12月获美国FDA批准后上市,对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市,片剂在美国被用来治疗甲癣及其他癣病［8］。目前还没有发现人类致病真菌对烯丙胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌Ustilagomaydisn能对烯丙胺类产生耐药性［9］。
　其他 除了以上4大类抗真菌药外,目前临床上应用的其他类抗真菌药还有作为1,3－β葡聚糖合成酶抑制剂的棘白菌素类、麦角甾醇生物合成抑制剂的吗啉类、干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、抑制线粒体AT合成酶的柠檬醛类等。
　　2 抗真菌药物的研究发展趋势
由于临床上已使用的抗真菌药物种类缺乏,选择性小,且存在毒副作用和耐药性,给真菌性疾病的治疗带来了巨大的困难，故人们一直致力于研究和开发新型、高效、低毒、广谱的抗真菌药物。
　已知药物的结构改造 通过对已知药物的构效关系研究,明确其发挥真菌作用及毒副作用的必须结构,再以此为基础替特定基团,或直接从头合成活性更高、抗菌谱更广、副作用更小的新药。Turner用戊氧－三苯羧基取代棘白霉素B侧链的亚油酰基合成的阿尼芬净具有强的抗念珠菌、曲霉菌、夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌能力［10］。临床用于念珠菌感染及与其他药物联合治疗曲霉菌病。该药的高剂量具有很好的耐受性,可给患者高剂量使用本品,能更有效地清除念珠菌和曲霉菌株。
　　　抗真菌新药物的筛选 植物、动物和微生物中存在大量的抗真菌物质［11］,这些天然产物有些已经成功开发为抗真菌药物,有些天然产物抗真菌机制还有待进一步研究。Tan等［12］自Gentiana tibetica中分离得到了具有抗真菌作用的邻氨基苯甲酸酯衍生物－N2正二十二酰基邻氨基苯甲酸乙酯,可以抑制白念珠菌和黄曲霉菌的生长。根据各类已有药物与真菌靶点的作用机制,针对特定靶位设计筛选模型,观察药物对活菌的抑制能力及对特定靶位的作用而筛选作用于这一靶位的药物。如GS抑制剂作用于真菌GS的FKSP,可导致真菌形态的显着变化,且抑制作用可因渗透压保护剂而减弱,但它对新型隐球菌无效。利用这些结果Onishi等筛选出新的GS抑制剂Enfumafungin［13］。
随着分子生物学的发展和基因组学的深入研究,从基因水平寻找新药成为一种新兴手段。通过反义RNA干扰、DNAmicroarray、RNA介导的基因沉默、基因组表达图谱等方法首先识别对疾病防治起决定作用的分子靶位,然后开展高通量筛选,从大量已知、未知的抗生素及化合物中筛选出体外对该靶位有攻击力的活性化合物［14］。
近年来的抗真菌药物研究取得了较大进展,目前已发现了一些新的作用靶点和新结构类型的先导化合物。今后新型抗真菌药物的研究方向应致力于对已有先导化合物进行优化,并深入研究各类药物与靶点的作用机制,同时应将真菌基因组学分子模拟技术和组合化学技术等新方法、新技术应用于抗真菌药物的研究。随着计算机辅助设计、基因组学和蛋白质组学等新技术新方法的应用日趋成熟,将有助于推动新一代高效、低毒、高选择性和广谱抗真菌药物的研发。
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