氟尿苷二乙酸酯脂质固体纳米粒的制备.docx
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1、氟尿苷二乙酸酯脂质固体纳米粒的制备【摘要】 目的:为了提高氟尿苷的疗效,降低其毒副作用而制备氟尿苷二乙酸酯固体脂质纳米粒. 方法:在吡啶和4二甲氨基吡啶存在时,FUDR与乙酸酐反应,制备氟尿苷二乙酸酯,并测定其核磁共振氢谱.RPHPLC测定其在正辛醇和磷酸盐缓冲液中的分配系数及不同pH缓冲液和组织匀浆中的稳定性.采用薄膜分散法制备FUDRASLN;透射电镜研究其形态、粒径及粒径分布;RPHPLC测定载药量、包封率. 结果:制备成的FUDRA在弱酸性溶液中较稳定,在弱碱性溶液中水解较快;在血清和组织匀浆中易水解,在肝匀浆中水解最快;FUDRA分配系数为 FUDRASLN粒径为nm,载药量为,包封
2、率为. 结论: FUDR转化成FUDRA后亲脂性大大增加;FUDRASLN包封率较高,粒径分布较均匀.【关键词】 氟尿苷;固体脂质纳米粒;靶向给药系统0引言氟尿苷(floxuridine, FUDR)是5氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物,是有效的抗代谢类抗消化道肿瘤新药,主要用于肝癌治疗. 为了增加其肝靶向性,我们制备了氟尿苷固体脂质纳米粒,但FUDR的脂溶性较小,制备固体脂质纳米粒比较困难,故将FUDR酯化,合成了氟尿苷二乙酸酯(FUDRA),以大豆磷脂为药物载体,制备FUDRASLN,期望药物静注后可浓集于肝脏,达到提高疗效,降低毒副作用的目的.1材料和方法材料RE52旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器
3、厂);UV265型紫外可见分光光度计;INOVA400超导核磁共振仪;LC10Avp高效液相色谱仪;色谱柱:Kromasil C18柱,5 m, mm mm;KQ250型超声波发生器(江苏昆山淀山湖检测仪器厂),BP190S电子天平(德国赛多利斯),XW80A漩涡混合器;JEM2000Ex型透射电子显微镜;TG16W微量高速离心机;Sephadex G50葡聚糖凝胶. 药品和试剂:FUDR;乙酸酐;大豆磷脂. 其他药品和试剂均为分析纯. 昆明种小鼠5只,体质量(202) g, 由第四军医大学实验动物中心提供.方法的合成及结构鉴定FUDRg,加入干燥的二氯甲烷30 mL中,依次加入乙酸酐 g,吡
4、啶3 mL,催化量4二甲氨基吡啶. 反应混合物室温搅拌3 h,反应结束后加入250 mL乙酸乙酯,依次用稀HCl,稀NaHCO3和H2O洗涤,加入适量无水Na2SO4干燥2 h,过滤,滤液旋转蒸发,除去大部分乙酸乙酯,加入石油醚使产物结晶析出,抽滤,干燥. 合成路线如图1所示. 进行核磁共振氢谱(1HNMR)鉴定.稳定性考察反相高效液相色谱法(RPHPLC)测定FUDRA的含量. 流动相甲醇水(3575);流速:1 mL/min;检测波长:268 nm;保留时间:() min;温度:25. 配制FUDRA系列浓度标准液,分别进样20 L,以峰面积对浓度进行线性回归,在 mg/L范围内有良好的线
5、性关系,回归方程为A=-+33317c,相关系数r=,(n=5). 高、中、低三种浓度的平均回收率为% (RSD=%). 精密吸取FUDRA( mg/L)甲醇液1 mL,加到9 mL 37水浴预热的pH分别为, ,的缓冲液中,混漩振荡1 min后,置入37水浴中,于不同时间点取样20 L进样,测定残留FUDRA浓度. 以浓度的自然对数对时间进行线性回归,求反应速率常数和FUDRA水解半衰期. 为评价FUDRA在体内转化为FUDR的速度,进行了FUDRA在小鼠血清及不同组织匀浆中的水解动力学研究. 小鼠眼眶取血后处死,迅速取出肝、肾、肺组织. 血浆离心10 min,取上清液 mL加pH 的缓冲液
6、 mL;肝、肾、肺组织称质量,加五倍量pH 的缓冲液,匀浆,离心10 min,取上清液 mL,加pH 的缓冲液 mL,混匀. 向37水浴中预热的血清及组织匀浆稀释液中加入FUDRA贮备液各 mL,漩涡混合1 min,于不同时间取样200 L,加甲醇500 L,混合1 min,离心5 min,取上清液20 L进样,测定残留药物浓度. 以浓度的自然对数对时间进行线性回归,求FUDRA水解速率常数和半衰期.分配系数(P)的测定精密量取FUDRA的正辛醇溶液 5 mL,加入用正辛醇饱和过的磷酸盐缓冲液 5 mL, 混合5 min,HPLC法测定两相FUDRA浓度;用正辛醇饱和过的磷酸盐缓冲液配制FUD
7、R溶液,精密量取该液5 mL,加入正辛醇5 mL, 混合5 min,RPHPLC法测定两相中FUDR浓度. P=C醇/C水,C醇表示在正辛醇中的浓度,C水表示在水中的浓度.的制备在单因素考察的前提下,利用薄膜超声分散法通过均匀设计优化制备工艺. 精密称取FUDRA 10 mg,大豆磷脂90 mg于100 mL圆底烧瓶中,加入15 mL氯仿溶解. 旋转蒸发除去氯仿,在烧瓶壁上形成一层薄膜. 加入60 g/L甘露醇水溶液 mL,水浴超声两次,每次30 min,分装于安瓿中.的形态学研究取FUDRASLN胶体溶液适量,加适量水稀释,滴加在铜网上,用20 g/L的磷钨酸钠液染色,用JEM2000Ex型
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