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改善胰岛素抵抗药物的研究概况

　　【关键词】 胰岛素抵抗；噻唑烷二酮类；双胍类；β
　　关键词：胰岛素抵抗； 噻唑烷二酮类； 双胍类； β肾上腺素受体阻断剂； 中药
　　近10年来，随着对高血压病、冠心病、糖尿病等疾病的深入研究，胰岛素抵抗现象已成为各国学者研究的热点。现代医学研究表明, IR是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应,常与高胰岛素血症、糖尿病、肥胖症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病等并存,是心血管疾病的重要危险因素［1］。据一项大型研究显示, IR在2型糖尿病患者中占%，而在糖调节异常(IGR,空腹血糖减损或糖耐量异常)中占%，在高血压患者中为%，高甘油三酯(TG)/低高密度脂蛋白患者中为%，超重(肥胖)患者中为%［2］。因此，探索如何改善IR的治疗，必然使糖尿病、心血管病的治疗上升到一个新的台阶，开辟一个新的纪元。目前IR的治疗可采取综合的方法，即合理膳食，适量运动，药物治疗。在膳食方面，多食用粗粮、蔬菜(其中的纤维素能延缓肠内葡萄糖的吸收)，并要戒烟，还要强调药物治疗。现就药物在改善IR方面的情况作一概述。
　　1 噻唑烷二酮类
　　目前已开发TZD有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、塞格列酮、恩格列酮等，其中曲格列酮因严重的肝毒性于2000年被禁用，目前临床上应用的主要是罗格列酮、吡格列酮。罗格列酮能增强机体对胰岛素的敏感性，目前临床上已广泛用于对IR的干预治疗。众学者分别从动物和患者两方面研究了罗格列酮改善IR的作用机制。有学者认为［3］,罗格列酮能显着增加已经降低了的IR大鼠骨骼肌中骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表达的影响，PKB的表达，部分恢复受损的胰岛素信号转导,进而明显改善IR。另一学者认为［4］，罗格列酮具有良好的胰岛素增敏作用，是因其具有降低游离脂肪酸，改善胰岛素敏感性的作用,其能增加肌组织UCP-3、肝脏UCP-2的基因表达，表明它增敏的作用可能与肌组织UCP-3表达增强有关。而UCPs是线粒体内膜的质子转运子，在ATP合成过程中它能解偶联电子转移，将物质氧化和ATP合成分离，使氧化产生的能量以热量形式散发出去。应用培养细胞与化学解偶联剂孵育,发现化学解偶联剂能增加细胞摄取葡萄糖的能力。另一研究者［5］通过观察糖尿病患者用罗格列酮治疗前后血糖、血清瘦素、胰岛素变化，了解罗格列酮对糖尿病患者血清瘦素、IR的影响，探讨血清瘦素与IR的相互关系。研究结果表明，用罗格列酮治疗可明显降低糖尿病患者血糖和血清瘦素水平,改善IR。除此之外，现已发现TZD的降糖作用的机制主要为:通过与过氧化物酶增殖物受体γ(PPAR-γ)结合，调节某些特定基因的转录,如脂肪组织中的脂蛋白酯酶、FFA结合蛋白、GluT2，GluT4以及乙酰辅酶A合成酶，从而导致血三酰甘油分解，增加脂肪组织三酰甘油合成，增加胰岛素敏感性；增加糖代谢关键酶基因的转录，提高胰岛素的敏感性；抑制肿瘤坏死因子和瘦素基因的表达，促进GluT4在骨骼肌中的表达，提高胰岛素的敏感性；增加脂肪组织解偶联蛋白基因的表达，改善胰岛素的敏感性。
　　2 双胍类
　　常用的双胍类药物主要是二甲双胍。该药主要通过抑制糖异生和糖原的分解，减少肝糖的输出，促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体的结合，活化受体B亚基的酪胺酸激酶，促进糖原合成酶的活性和Glucose transporter21，GluT1，GluT1的转位，从而改善IR；二甲双胍还可轻度减轻体重；体重的减轻、脂肪的减少也可改善IR。
　　3 α-糖苷酶抑制剂
　　目前临床上应用的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏列格波糖、本格列醇等。它们主要通过减少葡萄糖的吸收，降低餐后血糖而减轻葡萄糖所诱发的IR，提高高胰岛素血症患者的胰岛素敏感性。
　　4 β-肾上腺素受体阻断剂
　　近年来开发的第3代不仅具有非选择性β1和β2受体阻断作用，而且对α1-肾上腺素受体也有阻断作用的卡洛地平，在降压效果、预防心肌肥厚、心室重塑、心衰以及对代谢的影响方面均有良好作用，对IR是否具有改善呢？ 国内学者陈培莉［6］采用自身前后对照研究了58例服用卡洛地平10 mg，2次/d，疗程为6周的高血压Ⅰ期或Ⅱ期患者治疗前后血压及血糖、血脂和胰岛素敏感性的变化。其结果表明服用卡洛地平后高血压患者的收缩压和舒张压(DBP)的下降,与治疗前对照有差异；治疗前后空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇无显着性变化，但胰岛素敏感指数增加，有差异,所以，从研究中可以看出，卡洛地平能有效控制高血压患者的血压，对血糖、血脂影响不大，但却能提高胰岛素的敏感性，显着改善IR。
　　5 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物
　　福辛普利为血管紧张素转化酶抑制剂。研究表明，抗高血压药诱发的血糖升高能增加高血压患者的心血管事件［7］。因此，降压药物在有效控制血压的同时，能否减轻体重、减轻IR和改善代谢紊乱，是判断抗高血压药物优劣的关键指标。章建梁等［8］采用前瞻性、随机临床实验研究ACEI -福辛普利长期治疗高血压患者，观察对肥胖度、IR、β细胞胰岛素分泌功能、血脂和血糖的影响。研究结果显示，高血压患者治疗后血压显着下降，体重指数显着下降，腰围/臀围比稍下降，反映胰岛素敏感性指标的ISI显着提高，血糖和血脂显着下降。本研究表明，BMI和血压下降的幅度与ISI及β细胞胰岛素分泌功能改善幅度呈独立正相关，提示体重和降压与糖代谢、胰岛素敏感性及β细胞胰岛素分泌功能密切相关。考虑到体重下降和降压均是福辛普利治疗的结果，因此，本研究认为，长期福辛普利治疗可改善患者胰岛素敏感性。
　　6 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
　　氯沙坦 是1994年最新上市并应用于临床的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。IR是2型糖尿病与高血压发病的共同的重要因素。在2型糖尿病合并高血压患者的降压药物治疗中应考虑IR的问题。氯沙坦作为新一代的降压药，具有在受体水平拮抗循环和局部的血管紧张素的作用。国内学者［9］研究表明，氯沙坦服用四周后总有效率为90%，降压效果缓和，3～4周抗高血压作用明显，无明显副作用，耐受性良好；氯沙坦治疗后，糖尿病合并高血压患者血浆胰岛素与胰岛素抵抗指数均较服前明显下降，氯沙坦可改善糖尿病和合并高血压的IR。因此，研究者认为，氯沙坦是2型糖尿病合并高血压患者理想的的抗高血压治疗药物之一。
　　7 贝特类药物
　　苯扎贝特是目前临床常用的一种贝特类降脂药物。可通过对过氧化体增殖物激活型受体α的激活，影响参与脂质代谢的酶类、蛋白质的基因转录活性，从而增强脂蛋白脂酶的脂解活性，达到降脂疗效。大量研究发现，脂质代谢紊乱可能是导致IR的机制之一［10］。苏工等［11］选择了58名中老年高血压合并高甘油三酯血症患者，通过血压、血脂、空腹血糖、胰岛素浓度及ISI等的变化，来观察苯扎贝特在降压治疗的基础上对原发性高血压合并对高甘油三酯血症患者IR和血压的影响。结果显示，苯扎贝特组在治疗后舒张压降低较对照组显着；血TG，TC，LDL-C水平明显降低，HDL-C显着升高，空腹血糖及胰岛素浓度在治疗后明显降低，ISI显着升高。本研究中，苯扎贝特组DBP下降大于对照组，而ISI与DBP的下降密切相关，说明IR的变化可能参与了对血压的影响，多因素相关分析还显示TG与DBP的下降独立相关。说明苯扎贝特可能通过改善血脂代谢紊乱，对患者的IR有良性影响。
　　8 中药
　　近年来许多专家、学者在从事糖尿病的治疗中,进一步研究了IR与糖尿病症型的关系,探索出一系列能改善胰岛素抵抗的中药制剂。
　　维奥欣维奥欣［12］是我国生物学、药学专家自1978年开始研究，从药用植物穿山龙中提取的八种水溶性甾体皂苷，经科学配方精制而成的中药片剂，具有口服吸收好、生物利用度高的特点。药理学研究结果表明，本品具有降低血脂，减少心脏负荷，降低心肌耗氧量，增强心肌收缩力，增加冠脉血流量，降低血粘度，改善微循环，控制血压、降低血糖的作用，且安全无毒。最近有学者进行维奥欣对冠心病患者IR作用的临床研究。维奥欣治疗3个月，治疗组和对照组胰岛素水平变化有统计学意义(),治疗前后胰岛素水平变化有统计学意义()，并且3个月维奥欣治疗后，治疗组患者BMI、腰围、空腹血糖、TG，SBP，DBP与对照组比较差异有统计学意义，治疗组自身对照各项指标差值有统计学意义()。由本组研究结果可见，维奥欣全面改善冠心病IR患者的多个危险因素，降低血清胰岛素水平，使红细胞胰岛素结合力恢复正常，增加ISI，降低胰岛素抵抗指数，从而改善组织对胰岛素的敏感性，增加周围组织对葡萄糖的利用率，增加胰岛素的生物效应，从而改善IR。本研究者认为，维奥欣是一种安全有效的治疗心血管疾病IR的良药，值得临床推广应用。
　　葛根葛根是中医临床常用药物，其单味药及复方在消渴病的治疗中应用广泛。邹文君等［13］通过体外细胞实验和体内动物实验两方面来研究中药葛根在改善IR方面的作用。研究表明，葛根作用于地塞米松诱导的胰岛素抵抗3F3-L1脂肪细胞，明显降低了细胞培养基中的葡萄糖水平，说明葛根具有改善脂肪细胞IR，从而增强脂肪细胞对葡萄糖摄取和利用的能力，在一定程度上从细胞水平阐明葛根具有改善IR的作用；葛根作用于地塞米松诱导的IR大鼠模型，明显降低了IR大鼠的空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数，从整体动物水平证实了中药葛根具有改善IR的作用。
　　荔枝核皂苷荔枝核皂苷［14］(Saponinoflitchi seed,SL)可能是荔枝核产生降糖、调脂、改善胰岛素敏感性作用的主要有效部位。为证实荔枝核皂苷的有效作用，研究者通过高脂血症-脂肪肝致IR模型大鼠，进一步探讨其对模型大鼠IR的作用及其作用机理。结果显示：荔枝核皂苷能显着降低模型大鼠空腹血清血糖，TC，TG，胰岛素含量及TNFα浓度(或),并能显着提高HDL-C含量()及ISI()，增强胰岛素敏感性。通过该研究得出荔枝核皂苷能调整高脂血症-脂肪肝所致的糖脂代谢障碍、改善模型大鼠高脂血症、高胰岛素血症及拮抗其IR、提高胰岛素敏感性的结论。
　　丹蛭降糖胶囊有研究者［15］观察具有益气养阴活血功效的中药复方丹蛭降糖胶囊对2型糖尿病模型大鼠胰岛素抵抗的改善作用，并探讨其作用机理。本研究结果显示，模型复制后大鼠产生明显的胰岛素抵抗,表现为空腹血糖增高，血清胰岛素水平也明显增高，大鼠血清TNFα明显增高。而丹蛭降糖胶囊在降糖和改善高胰岛素血症的同时，能提高2型糖尿病大鼠显着降低的胰岛素敏感性，增加靶组织对胰岛素的敏感性，使受体环节的IR减轻，并可通过抑制血清TNFα过度分泌而预防IR的发生，揭示了其治疗作用是多途径、多环节、多因素的。
　　［1］ 高 妍.胰岛素抵抗是心血管疾病的重要危险因素［J］.中华内分泌代谢杂志，2000，16(2)：135.
　　［2］ 贾伟平.中国人群胰岛素抵抗的状况［J］.国外医学・内分泌分册，2002，22(4)：264.
　　［3］ 邓向群，毕会民. 罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌蛋白激酶B表达的影响［J］. 中国新药与临床杂志，2004年，23( 5)：269.
　　［4］ 李全民，张素华，任 伟，等. 罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠胰岛素增敏作用及对解偶联蛋白基因表达的影响［J］. 郑州大学学报(医学版)，2003，38(3)：374.
　　［5］ 吴 静，雷闽湘，陈慧玲，等. 罗格列酮对2型糖尿病患者血清瘦素及胰岛素抵抗的影响［J］. 中南大学学报(医学版)，2004，29(6)：623.
　　［6］ 陈培莉.卡洛地平的降压作用及对胰岛素抵抗的影响［J］.医药论坛杂志，2004，25：17.
　　［7］ Dunder K ,Lind L, Zethelius　al. Icrease in blood glucose concentration druing antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction:population baseed cohort study［J］.BMJ,2003,326:681.
　　［8］ 章建梁，秦永文，郑 兴，等.长期服用福辛普利对高血压患者肥胖度和胰岛素敏感性及代谢的影响［J］.临床心血管病杂志，2004，20(6)：339.
　　［9］ 程瑞芯，柳 洁，康文娟.氯沙坦对糖尿病合并高血压患者胰岛素抵［J］.中国药物与临床， 2004，4：359.
　　［10］ Osei K. Insulin resistance and systemic hypertension. Am J Cardiol,1999,84:33J.
　　［11］ 苏 工，叶 平，黄泽峰，等.苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2004，12：77.
　　［12］ 穆叶赛，许力舒，甫拉提.维奥欣对冠心病患者胰岛素抵抗作用的临床研究［J］.新疆医学，2004， 34：12.
　　［13］ 邹文俊，白红艳，高小平.中药葛根改善胰岛素抵抗作用的实验研究［J］.中国药理学通报，2004，20：715.
　　［14］ 郭洁文，廖惠芳，潘竞锵，等. 荔枝核皂苷改善高脂血症-脂肪肝大鼠胰岛素抵抗作用的机制研究［J］. 中国药房，2005，16(10)：732.
　　［15］ 钱力维，郭 彦，方朝晖. 丹蛭降糖胶囊改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的机制研究［J］.安徽中医学院学报，2005，24：38.
　　［16］ 朱佩璇，王春莲. 罗格列酮治疗胰岛素抵抗的临床观察［J］. 岭南心血管病杂志，2004， 10(5)：341.