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来曲唑和氯米芬临床促排卵效果的比较
【摘要】 目的 比较芳香化酶抑制剂——来曲唑和氯米芬促排卵的临床疗效。方法 将62例不孕妇女随机分成2组，其中来曲唑组28例，氯米芬组34例，2组分别于月经周期第3～7天每天口服来曲唑 mg或氯米芬50 mg，均于月经第11天开始阴道B超监测卵泡大小和子宫内膜厚度。至最大卵泡平均直径≥18 mm时，肌注人绒毛膜促性腺激素10000 U。结果 肌注HCG当日最大卵泡MFD、周期排卵率、异位妊娠率2组比较，差异无统计学意义。来曲唑组HCG日优势卵泡数、HCG日子宫内膜厚度、宫颈黏液评分、临床周期妊娠率均优于氯米芬组。其中来曲唑组发生未破卵泡黄素化综合征1例，而氯米芬组有3例。2组均未出现卵巢过度刺激综合征。结论 来曲唑用于不孕妇女的促排卵治疗优于氯米芬，将来有可能替代氯米芬作为一线的诱发排卵药物。
【关键词】 不孕症；来曲唑；氯米芬；促排卵药物
Abstract： Objective To compare the clinical effects of letrozole (LE) and clomiphene citrate (CC) on ovulation induction. Methods 62 infertile women with type Ⅱ reproductive endocrine abnormality were randomly divided into two groups, with 28 women in LE group and 34 women in CC group. The women in both groups took　mg letrozole and 50 mg clomiphene citrate respectively, once a day successively from the third to the seventh day of menstrual period (5 days). The follicle diameter and endometrial thickness were monitored by the transvaginal ultrasound as of the eleventh day. When the max follicle diameter (MFD) was ≥18 mm, the women were injected with human chorionic gonadotropin (HCG) 10000 U intramuscularly. Results No significant difference was found between the two groups in MFD on HCG days, cycle ovulation rate and ectopic pregnancy rate (). LE group had the higher average dominant follicle numbers, endometrial thickness on HCG days, cervical mucus scores and clinical pregnancy rate than CC group (). There was one patient with luteinized unruptured follicle syndrome (LUFS) in LE group and three in CC group. Neither of the groups had ovary overstimulation syndrome. Conclusion Letrozole has more advantage than clomiphene citrate in ovulation treatment of infertile women. It is expected to replace clomiphene citrate as a first-line drug to induce ovulation.
Key words: infertility; letrozole; clomiphene citrate; ovulation induction
排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。氯米芬(CC)是目前临床应用最广的促排卵药物，但其对子宫内膜和宫颈黏液有潜在的不良影响，使其促排卵率高但妊娠率并不理想。近年来国内外许多学者逐渐将第3代芳香化酶抑制剂来曲唑用于育龄妇女的促排卵治疗［1］。2000年Al-Fozan 等正式将其用于临床，并取得了良好的效果［2］。本中心分别用LE与CC对62例不孕妇女进行促排卵治疗并进行了对照研究，以探讨LE这一较新的促排卵药物在一线使用的可能性。
1 资料和方法
　研究对象
　一般资料 选择2008年5～10 月就诊于我院生殖中心的不孕妇女62例，年龄22～39 岁， 平均(±) 岁。经排卵监测、内分泌激素测定等判定属于Ⅱ型生殖内分泌异常的不孕妇女［3］。
　纳入标准 ①年龄40岁； ②不孕病程1 年； ③经输卵管通液术、子宫输卵管碘油造影术(HSG)或腹腔镜证实至少一侧输卵管通畅； ④B超、HSG、腹腔镜或宫腔镜证实无子宫畸形；⑤男方精子密度10×1012/L，活力基本正常。
　排除标准 ①3个月内使用过促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)；②此次月经周期第2天卵巢内液性暗区10 mm。
　方法 将患者分为2组，来曲唑组28例，氯米芬组34例，征得患者同意后2组分别服用LE和CC进行促排卵治疗。LE组月经周期第3～7 天服用来曲唑片( mg/片，恒瑞医药股份有限公司)　mg/d×5 d ，CC组月经周期第3～7 天服用氯米芬(50 mg/片，塞浦路斯高特制药有限公司)50 mg/d×5 d。2组均于月经周期第11天开始隔日一次阴道B超监测卵泡大小及子宫内膜厚度，当至少有一个卵泡平均直径16 mm时改为每日监测，当最大卵泡平均直径≥18 mm时肌内注射人绒毛膜促性腺激素(HCG) (1000 U/支，丽珠集团) 10000 U，注射后24～36 h指导性生活，或予以宫腔内人工授精治疗。
　监测指标 2组肌内注射HCG当日记录优势卵泡数、最大MFD、子宫内膜厚度及取宫颈黏液进行Insler评分。 卵泡大小以2条垂直的卵泡内径表示，平均直径14 mm认为是优势卵泡。子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量。宫颈黏液按照Insler 标准评分［3］：黏液量、拉丝度、结晶型、颜色、宫颈口各3分，共计15分。
　统计学处理 应用SPSS　统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，以为差异有显着性。
2 结 果
　一般情况比较 见表1。2组患者的年龄、体重指数(BMI)、基础激素水平及疾病的分布比较，差异无统计学意义 ( ),2组具有可比性。表1 2组一般情况比较
　2组促排卵疗效比较 见表2。肌注HCG日最大卵泡MFD、周期排卵率2组比较，差异无统计学意义。LE组HCG日优势卵泡数、HCG日子宫内膜厚度、宫颈黏液评分均优于CC组。其中LE组发生未破卵泡黄素化综合征1例，而CC组有3例。2组均未出现卵巢过度刺激综合征。表2 2组促排卵临床疗效比较
　　2组妊娠情况比较 LE组临床周期妊娠率为%，CC组临床周期妊娠率为%，且2组妊娠均为单胎。LE组妊娠率显着高于CC组。2组各有1例发生异位妊娠，异位妊娠率(LE组为%，CC组为%)差异无显着性( )。
3 讨 论
1961年Greenblat首次报道应用氯米芬促排卵成功后，氯米芬成为目前临床上最为常用的诱发排卵药物之一。其通过拮抗下丘脑-垂体的雌激素受体， 解除雌激素对下丘脑-垂体的反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育而达到调整月经或妊娠的目的。然而国内外研究显示：由于氯米芬同时占据子宫内膜、宫颈组织上的雌激素受体，发挥抗雌激素作用，导致子宫内膜与自然周期相比变薄，组织分泌期转化不充分，植入窗期吞饮泡减少，宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠，不利于精子穿行，以致对周期妊娠率和流产率均有影响。此外，由于氯米芬对中枢的反馈影响，使用后LUFS发生率亦增高［4］，使有生育要求的妇女周期妊娠率下降。
LE促排卵的治疗效果已得到学术界的认可。LE通过抑制芳香化酶的活性，阻碍雄激素向雌激素转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵；同时在外周，卵巢内雄激素暂时性增多，从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性。其次，卵巢内雄激素的增加刺激胰岛素样生长因子-1，以及内分泌、旁分泌因子与FSH协同作用促进卵泡发育和排卵［5］。LE 促排卵效果虽较肯定，但临床上能否替代CC还无法确定。
本研究表明，LE和CC的促排卵总体疗效相似，2组周期排卵率无显着性差异，这与Mitwally等［6］的研究相一致。异位妊娠率2组也相似。但是LE组在获得优势卵泡数、HCG日子宫内膜厚度、临床周期妊娠率方面优于CC组，提示LE组在促卵泡成熟方面优于CC组。LE组1例发生LUFS，而CC组有3例。这与Coetsier等［4］报道的CC促排卵时LUFS发生率高相符。国内外研究证明，LE对子宫内膜的影响明显优于CC ［7-8］。这可能与LE代谢快，无残留的抗雌激素作用，不消耗子宫内膜上雌激素受体有关。LE不与雌激素受体结合，停用后雌激素水平短期内可恢复正常，对子宫内膜增生及宫颈黏液的影响比CC小。子宫内膜增生期发育不良，会影响分泌期的转变，因此使用LE有可能改善妊娠率。本研究结果证明LE有促卵泡生长的作用，尽管LE组周期排卵率同CC组相似，但周期妊娠率高于CC组，可能与LE对子宫内膜及宫颈黏液的影响小有关。但LE组妊娠率低于Mitwally等［6］报道的33%，一方面可能与Mitwally等研究的病例较少有关，另一方面可能是由于本研究中的患者合并有其他不孕因素。
在临床上为了避免CC导致的不良反应，常用促性腺激素类药物替代CC 促排卵，这却增加了卵巢过激(特别是对多囊卵巢综合征患者)的危险和治疗费用。而本研究显示LE与CC相似，未见严重的卵巢过度刺激综合征，适合普通门诊进行诱发排卵治疗且对生殖系统及全身的不良反应小。因此，LE在排卵障碍妇女诱发排卵治疗中应该有更广阔的应用前景。
但值得注意的是：LE并非对任何患者都适用，特别是伴有高雄激素血症的多囊卵巢综合征患者，服用后可能雄激素水平更高，对原本失衡的机体内分泌环境更不利［9］，这还有待于进一步研究。所以促排卵治疗时应该针对患者的具体情况选择用药方案，做到个体化。
【参考文献】
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［4］ Coetsier T, Dhont M. Complete and partial luteinized unruptured follicle syndrome after ovarian stimulation with clomiphene citrate/human menopausal gonadotrophin/human chorionic gonadotrophin ［J］. Hum Reprod, 1996, 11(3):583-587.
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［6］ Mitwally MFM, Casper RF. The aromatase inhibitor, letrozole: a promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation ［J］. Fertil Steril, 2000, 74(Suppl 1):S35.
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［9］ Healey S, Tan SL, Biljan MM, et al. Letrozole and gonadotropins: what is the ideal patient protocol ? ［J］. Fertil Steril, 2003,80(6):1339.