浅论大鼠脊髓鞘内注射阿米洛利及混合替扎尼定治疗炎症性疼痛的研究.docx
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1、浅论大鼠脊髓鞘内注射阿米洛利及混合替扎尼定治疗炎症性疼痛的研究【摘要】 【目的】 评价脊髓鞘内注射阿米洛利及混合替扎尼定对炎症性疼痛的治疗效能。【方法】 96只SD大鼠,质量250 300 g,随机分成16组(n = 6):对照组、阿米洛利组( 100 g)、替扎尼定组( 5 g)、混合药物组(1/2、1/4、1/8、1/16)、各拮抗组。鞘内置管后7 d采用20 g/L的多聚甲醛溶液50 L皮下注射方法制作炎症性疼痛模型。观察记录2时相大鼠缩足舔足次数。计算各药物的半数有效抑制剂量(ID50)及95%的可信区间。使用Isobolographic 分析评价药物的相互作用。【结果】 鞘内单独注射
2、阿米洛利( 100 g)和替扎尼定( 5 g)可产生剂量依赖性的抗急性及慢性炎症性疼痛的作用。鞘内阿米洛利和替扎尼定混合,可以产生明显的协同效应。鞘内育亨宾预处理可以拮抗鞘内阿米洛利、替扎尼定及阿米洛利混合替扎尼定的抗炎症性疼痛的作用。【结论】 鞘内单独注射阿米洛利、替扎尼定可以产生明显的剂量依赖性的抗急性及慢性炎症性疼痛的作用。鞘内注射阿米洛利可以增强替扎尼定的抗炎症性疼痛的作用。鞘内注射阿米洛利产生的抗炎症性疼痛的作用可能与中枢?琢2-肾上腺素受体有关。【关键词】 椎管内镇痛; 炎症性疼痛; 阿米洛利; 替扎尼定; 协同作用Abstract: 【Objective】 To investig
3、ate the effect of intrathecal amiloride and its interaction with tizanidine on the treatment of inflammatory pain in a rat model. 【Methods】 Ninety-six male SD rats (250 300 g) were randomly divided into sixteen groups (n = 6): control group; amiloride group; tizanidine group; amiloride + tizanidine
4、group; and yohimbine group. Seven days after IT catheter placement, 50 L of 5% formalin was injected subcutaneously into the dorsal surface of the right hindpaw using 27-gauge needle. Pain-related behavior was quantified by counting the number of flinches. Inhibitory effect (ID50) values and 95% con
5、fidence intervals were calculated. Isobolographic analysis of the amiloride and tizanidine interaction was conducted. 【Result】 Intrathecal amiloride ( 100 g) or tizanidine ( 5 g) alone produced dose-dependent treatment effect of acute and chronical inflammatory pain. Intrathecal mixtures (tizanidine
6、 + amiloride) produced dose-dependent treatment effect of acute and chronic inflammatory pain. Intrathecal pretreatment with yohimbine antagonized the treatment effect of amiloride, tizanidine and the combination of amiloride and tizanidine. 【Conclusion】 Intrathecal amiloride and tizanidine alone pr
7、oduced dose-dependent treatment effect of inflammatory pain. The enhancing effects were found between intrathecal amiloride and tizanidine. The treatment effect of inflammatory pain produced by intrathecal amiloride may due to ?琢2-adrenoceptor in the spinal.炎症可分为感染引起的炎症和无菌性炎症,感染性炎症疼痛经抗感染治疗后基本可消除,而无菌
8、性炎症所导致的疼痛,临床上广泛存在,比如风湿性关节痛、类风湿性关节痛、颈椎病、肩周炎等等,在临床上尚无特效的治疗药物和治疗方法。由于单一的用药存在各种各样的不良反应,比如:口服非甾体类解热镇痛药,对症治疗,可消除局部炎症,减轻疼痛,长期服用胃肠道不良反应大;糖皮质激素,可消除局部的炎症浸润,减少炎症介质的分泌,从而减轻疼痛,但是激素治疗的不良反应大,不能长期应用。因此,急需寻找新的、安全有效的抗炎症性疼痛的药物及联合治疗方法,此已成为广大麻醉工作者和药理学者研究的焦点。保钾利尿剂阿米洛利,具有抑制细胞膜上的Na+ 通道和Ca2+ 通道,以及抑制Na+,K+-ATP酶和Na+-H+ 交换等作用。
9、我们前期的动物实验研究发现,鞘内阿米洛利产生抗神经病理性疼痛的作用1,以及鞘内2-肾上腺受体激动剂产生抗炎症痛作用。本研究探讨大鼠鞘内阿米洛利及混合替扎尼定是否具有抗炎症性疼痛的作用。1 材料与方法实验动物、药品选择及分组雄性SD大鼠(250 300 g)由中山大学动物中心提供,大鼠随机分为16组(n = 6):对照组(生理盐水),阿米洛利组(、25、50、100 g)、替扎尼定组(、1、5 g)、混合药物组为1/2、1/4、1/8、1/16(阿米洛利ID50 + 替扎尼定ID50),分别是阿米洛利50 g + 替扎尼定2 g、阿米洛利25 g + 替扎尼定1 g、阿米洛利 g + 替扎尼定
10、g、阿米洛利 g+替扎尼定 g)、拮抗组(育亨宾20 g + 替扎尼定5 g、育亨宾20 g + 阿米洛利100 g、育亨宾20 g + 阿米洛利50 g + 替扎尼定2 g)。鞘内置管采用Zeng等的方法。腹腔注射100 mL/L水合氯醛 ( mL/kg)麻醉,在枕骨大孔上方暴露寰枕膜,用针尖挑破寰枕膜后将充满生理盐水的PE-10导管向尾段置入 cm,至脊髓腰骶段。用20 mL/L利多卡因(10 L)注入PE管来判断导管位置(如注射后30 s内大鼠出现双后肢麻痹现象说明导管位置正确),每次注药后均用10 L生理盐水冲洗PE管。大鼠苏醒后24 h观察其活动情况,剔除出现运动功能障碍的大鼠。术后
11、常规使用抗生素,自然照明,自由饮水和摄食。药物实验实验药物为Sigma产品(St Louis,USA)。所有药物于实验前用生理盐水溶解,配成10 L 溶液。在鞘内分别注射:阿米洛利,替扎尼定,阿米洛利与替扎尼定不同浓度比例混合,生理盐水(20 L)。拮抗组在鞘内注射阿米洛利100 g、替扎尼定5 g及阿米洛利50 g + 替扎尼定2 g前10 min,鞘内注射育亨宾20 g。所有药物注药后用10 L的生理盐水冲管。甲醛溶液痛模型的制备鞘内给药10 min后皮下注射20 g/L的多聚甲醛溶液50 L,注射完甲醛溶液后即将大鼠置于观测装置中,观测装置为30 cm 30 cm 20 cm底为细铁丝网
12、的透明塑料箱,箱底另外设置一个倾斜45的镜子,可从镜子内直接观察大鼠的足底情况。行为学测试伤害行为评定观察:观察记录1 2 min、5 6 min(第相)大鼠缩足舔足次数;10 60 min(第相)内每次间隔5 min,记录每1 min内大鼠缩足舔足次数。1 10 min为第相,10 60 min为第相。为计算药物的ED50,采用抗伤害效果评定采用抑制率(Inhibitory degree, ID)表示(实验组与对照组大鼠缩足舔足次数百分数),在此用ID50表示ED50。实验数据统计方法使用SPSS 统计软件对实验组大鼠注射甲醛溶液后各时段的缩足舔足次数进行对比分析,并进行组间差异的比较:采用
13、单因素方差分析。资料用均数 标准误(x SE)表示,P表示差异有统计学意义。2 结 果对照组注射甲醛溶液后可观察到完整的双相疼痛反应,即注射后即刻出现约3 5 min的急性疼痛时相(第时相),中间约5 10 min静息期,随后出现可持续40 60 min的继发性疼痛时相(第时相),静息期注射足可正常行走,无明显疼痛反应。鞘内单独注射阿米洛利( 100 g)可产生抗急慢性炎症性疼痛的作用,有效抑制率跟剂量呈现明显剂量关系,最大缩足抑制率(ID)为40%(图1)。鞘内单独注射替扎尼定( 5 g)可产生抗急慢性炎症性疼痛的作用,有效抑制率跟剂量呈现明显剂量关系,最大缩足抑制率(ID)为30%(图2)
14、。鞘内注射混合药物可产生剂量依赖性的抗急性及慢性炎症性疼痛的作用,阿米洛利50 g + 替扎尼定2 g即可产生显着的抗炎症性疼痛效果。经等辐射分析法分析显示:相、相TFV1,鞘内阿米洛利和替扎尼定混合,可以产生明显的协同效应(图3)。育亨宾(20 g)鞘内预处理,相、相阿米洛利100 g,替扎尼定5 g及混合组(阿米洛利50 g + 替扎尼定2 g)总的舔足缩足次数较非拮抗组明显增加(P),提示育亨宾具有拮抗单独阿米洛利、替扎尼定及混合组(阿米洛利 + 替扎尼定)的抗炎症性疼痛的作用(图4)。3 讨 论甲醛溶液实验是模拟临床急、慢性炎性痛的良好模型,广泛应用于疼痛机制的研究及镇痛药的筛选评价。
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