ErbB2与肿瘤细胞多药耐药性.docx
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1、ErbB2与肿瘤细胞多药耐药性【摘要】 目前大多数肿瘤治疗失败的原因与肿瘤耐药性的产生相关。因此,克服肿瘤耐药从而提高药物疗效一直是肿瘤研究热点。 经研究发现,在人类肿瘤组织中erbB受体家族及ErbB2/neu基因的过度表达,而在正常组织中低表达,ErbB2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。 众多的发现提示, ErbB2的表达很可能与肿瘤的发生以及耐药性相关。【关键词】 ErbB2;肿瘤;耐药性 Abstract:Most fail treatment towards tumor are due to tumor multi-drug ,nowadays researchers are f
2、ocus on how to prevent tumor cell from drug resistance so as to improve medicineresults indicated that overexpression of erbB receptor family and ErbB2/neu gene were exhibited in tumor tissue but not healthysum up,numerous discoveries suggest us that the expression of ErbB2 may be correlated with tu
3、mor genesis and multidrug resistance. Key words:ErbB2;tumor;drug resistance 自从化疗药物应用于临床以来,虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功,但在大多数恶性肿瘤中收效却不大,失败的一个重要原因就是肿瘤耐药性的产生。当癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时,对其他结构和机制不同的药物也产生了耐药性,称为多药耐药性(multidrug resistance,MDR)。据美国癌症协会估计,90%以上肿瘤患者的死亡,在不同程度上受到耐药影响。因此如何克服肿瘤细胞多药耐药性,提高抗癌药疗效,进而提高肿瘤病人的生存率,已成为肿瘤治疗,中
4、急待解决的重要课题。克服肺癌耐药的策略有:寻找能逆转MDR的药物。选择无交叉的联合化疗方案。体外药敏实验。基因治疗。近年来,随着对分子生物学和基因工组学的深入研究,越来越多的治疗方案倾向于基因水平治疗。1985年,Drebin JA等发现下调过表达的癌蛋白能够使恶性肿瘤细胞转化为正常细胞1,这种蛋白在当时还不为人知,即ErbB2蛋白。随后的研究发现,在人类肿瘤,尤其是乳腺癌、卵巢癌和胃癌中24,这种蛋白的过表达能够受到外界抑制,这为治疗癌症带来了新的希望。 1 erbB受体家族及ErbB2/neu基因 erbB受体家族包括erbB1,ErbB2,erbB3和erbB4 。ErbB2又名ErbB
5、2/neu,是EGFR家族成员之一,ErbB2蛋白与EGFR一样均为跨膜的酪氨酸激酶受体,含有三个功能域:一个细胞外配体结合区,一个亲脂性的跨膜部分与一个具有酪氨酸激酶活性的胞质内区域5。ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体,而发挥生物学作用,尚未发现能与其直接结合的配体。ErbB2/neu基因又称ErbB2或ErbB2基因,是1985年确认的v-ErbB2相关的原癌基因,定位于人第17对染色体长臂21位,mRNA约,编码一个由1255个氨基酸残基组成、分子量为185KD的跨膜糖蛋白,其产物命名为P185HER2,通常简称为p185蛋白、HER2蛋白或受体。ErbB2/ne
6、u基因最初是在乙基亚硝脲引起的大鼠神经母细胞瘤株中发现的,ErbB2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤,相反地,还具有重要生理功能,它与其他表皮生长因子受体一起,通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化,在细胞进行生命活动中必不可少。后来许多学者研究证实该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。 ErbB2通常只在胎儿时期表达,成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达,如乳腺癌、卵巢癌、原发性肾细胞癌等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增或转录增多。1989年,Slamon等6首先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后
7、不良的显着关系,其显着性高于雌激素、孕激素等指标,并在以后的研究中得到大量证实7,8,10。随后,ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究,人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明,ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用,并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高,转移潜力强,进展迅速,化疗缓解期短,易产生化疗和激素治疗抗性,生存率和生存期短,复发率高。和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚,但在肿瘤形成模型的临床前研究发现,ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB
8、2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。 2 ErbB2扩增/过度表达与肿瘤的发生 ErbB2在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中呈高表达,而在正常组织中为阴性或微量表达。体外与动物实验已明确显示ErbB2/neu基因扩增/蛋白过度表达在致瘤转化和肿瘤发生中起着关键作用。HER2诱导肿瘤发生的基本要素为ErbB2/neu基因的扩增,在一个上皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝,导致ErbB2/neu基因转录增加,引起HER2 mRNA水平升高,同时HER2蛋白合成增加,在细胞表面过度表达。ErbB2过度表达的致瘤作用被认为与以下几个因素相关:一是诱导细胞对肿瘤坏死因子-产生耐受;二是可激活多种信号传
9、导通路,引起基因活化,最终导致细胞增殖;三是因为细胞膜表面ErbB2蛋白含量增多, HER2杂合二聚体数量增多、作用时间延长,导致信号传导增加,最终导致肿瘤生长。 许多临床研究对ErbB2和乳腺癌预后之间的关系进行了探讨,表明ErbB2阳性可作为多变量分析中的一个独立的预后指标。ErbB2/neu扩增/过表达的乳腺癌的特点表现为病情进展迅速、局部复发的危险性高、化疗缓解期短,无病生存期和总生存期缩短。Slamon等61987年证实ErbB2/neu扩增/过度表达可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者OS和DFS的预测指标,并且此项结果已在最近的许多研究中得以证实。但在淋巴结阴性的乳腺癌患者中,此种关系则
10、尚未明确。同时,也有许多学者对ErbB2/neu基因的扩增/过度表达与乳腺癌其他预后因素之间的关系进行了研究,但综合各项研究结果,目前尚无一致的结论。 研究结果表明,ErbB2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。Allred等7曾对306名患者进行以CMFP方案作为术后辅助化疗方案的随机研究,结果显示ErbB2阴性的病人术后经CMFP方案化疗后DFS较术后未行化疗的病人明显延长,而ErbB2阳性者的DFS在化疗组与非化疗组之间无显着差别,提示ErbB2/neu扩增/过度表达的乳腺癌患者对化疗药物环磷酰氨、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的反应性降低。此后还有多项研究证实ErbB2阳性的乳腺癌患者对CMF方案
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