抗真菌药物的研究进展.docx
《抗真菌药物的研究进展.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《抗真菌药物的研究进展.docx(14页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、抗真菌药物的研究进展【关键词】 抗真菌药;,多烯类;,三唑类;,棘白菌素类摘要: 近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,19941995年真菌发生率为81%;2000年为67%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B脂质体剂型AmBisome、
2、两性霉素B脂质体复合物Abelect、两性霉素B胶样分散体Amphotec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。关键词: 抗真菌药; 多烯类; 三唑类; 棘白菌素类在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%40%,病死率为40%13。北京协和医院四
3、个不同年代败血症培养的结果显示,19941995年真菌败血症的发生率高达81%4;2000年真菌败血症的发生率达67%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势5。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现,应用于临床取得显着疗效6。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧
4、啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑, 随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B的不同剂型包括两性霉素B脂质体(LAMB)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)、两性霉素B脂质复合物(ABLC)
5、,卡泊芬净(caspofungin)及伏立康唑等。不久还有其它(1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(liposomal nystatin, Nystatin LF,现进入注册阶段)。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿, 对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但
6、对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性,而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性,但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株;对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂,但不及两性霉素B和伊曲康唑7。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度(MFC)和最小抑菌浓度(MIC)相差不大,在人体内呈非线性药动学,药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长,给药剂量范围在025075mg/kg时,AUC呈线性增长;剂量增加至07510mg/kg,AUC不再改变,代谢达饱和状态8。本品易于和网状内皮系统结合,在肺、肝、脾组织中达到较高
7、浓度,由于本品主要经肾脏排泄,因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性,主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6mg/kg以上时可能发生);快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难,偶有皮疹、肝功能损害,但不影响治疗,无需停药。(2)两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药,与真菌细胞膜麦角固醇结合,膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用,对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病,特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B,因此迄今仍
8、是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世,它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成,使之能迅速被网状内皮系统所摄取,减少与蛋白质的结合,从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性,具有与两性霉素B相等的临床疗效,且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。两性霉素B脂质体剂型(AMBisome),是用脂质体将两性霉素B包裹而成;两性霉素B脂质体复合物(ABLC),商品名Abelect,是脂质体与两性霉素B交织而成;两性霉素胶样分散体(ABCD),商品名Amphocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。2 三唑类(1)伊曲康唑具有较
9、酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药,它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效,有效率可达80%以上,是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(998%);能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64h,口服液和注射剂的半衰期分别为3740h和35h7;与两性霉素B对照研究证实,两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时,还需先用两性霉素B,然后改用伊曲康唑维持治疗,非急性曲霉
10、病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药,对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效,可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血脑脊屏障,因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物,因此不良反应明显较酮康唑低,患者易耐受,不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高,但停药后多能恢复。(2)伏立康唑具有广谱抗真菌活性,其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用,阻断麦角
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 真菌 药物 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【丰****】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【丰****】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。