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不同的三联疗法根除慢性胃炎患者幽门螺杆菌疗效分析
【摘要】 目的 回顾性分析我国南、北方两市应用两种不同的三联疗法根除慢性胃炎患者幽门螺杆菌的临床疗效。方法 选择幽门螺杆菌感染的慢性糜烂性胃炎或浅表性胃炎患者各120例，分为4组，即百色克拉霉素组，百色甲硝唑组，丹东克拉霉素组，丹东甲硝唑组，每组60例。克拉霉素组和甲硝唑组分别采用“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”和“奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑”两种三联疗法，疗程均为7 d。服药期间电话随访，记录服药、症状变化及患者的耐受性等情况。并于停药后第1天和4周后进行相关项目复查。结果百色克拉霉素组、百色甲硝唑组、丹东克拉霉素组、丹东甲硝唑组四组Hp的根除率分别为：%、%、%和%；四组的慢性糜烂性胃炎愈合率分别为%、%、%、%。不同市克拉霉素组之间及不同甲硝唑组之间Hp根除率、糜烂愈合率分别比较，结果均无显着性差异，同克拉霉素组与甲硝唑组之间比较，Hp根除率具有高度显着性差异，糜烂愈合率有显着性差异。四组不良反应率无显着性差异。结论 “奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”三联疗法适用于南方和北方不同省市病例，Hp根除率高，疗效肯定，且药物不良反应低，患者耐受性好，适合临床应用。Hp对甲硝唑耐药具有普遍性和广泛性。
　　【关键词】 幽门螺杆菌；三联疗法
　　幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的重要致病因子已得到公认，根除Hp是治疗Hp感染的慢性胃炎的主要措施之一。目前国内外公认的Hp根除治疗的经典方案是质子泵抑制剂或铋剂加两种抗生素的三联疗法。本研究回顾性分析广西壮族自治区百色市右江民族医学院附属医院和辽宁省丹东市第一医院采用“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”及“奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑”三联疗法治疗Hp感染的慢性糜烂性胃炎或浅表性胃炎患者，旨在比较南北不同省市两种三联疗法根除慢性胃炎患者Hp的临床疗效，药物应用的安全性及甲硝唑的耐药性等。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　入选标准 ①年龄20~60岁，病程1~5年，治疗前4周均未使用过抗生素、铋剂、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、激素和非甾体类抗炎药等药物治疗；②所有病例治疗前1周内均经胃镜及病理检查确诊为浅表性胃炎或慢性糜烂性胃炎，病理均未提示胃黏膜萎缩、肠化生及不典型增生者；③治疗前1周内快速尿素酶试验及14C呼气试验两项检查结果均为阳性；④本次就诊前均未经过系统的抗Hp治疗；⑤治疗前1周内血、尿常规，肝、肾功能检查结果均未见异常者；⑥所有病例均不伴有其他胃肠道疾患及胃肠道手术史，无其他严重脏器疾病，无妊娠、药物过敏史，无神经系统及造血系统疾病。
　　一般资料 选择2007年1月至2007年10月就诊及住院治疗患者各120例，分4组，即百色克拉霉素组，百色甲硝唑组，丹东克拉霉素组，丹东甲硝唑组，每组60例。四组患者性别、年龄、病程及病变分类构成比等比较均无显着性差异。见表1。

　　方法
　　治疗方案 克拉霉素组为奥美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d；甲硝唑组为奥美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg+甲硝唑400 mg，2次/d。各组疗程均为7 d， 服药时间均为早餐前 h~1 h和晚上临睡前，适量温开水送服，勿与食物同服。服药过程中不定期电话随访，记录服药及症状变化情况及患者的耐受性。停药后第1天行血、尿常规及肝、肾功能检查。停药4周后复查电子胃镜+病理检查，并行快速尿素酶试验及14C呼气试验。电子胃镜操作由有经验的高年资的消化科医师负责。
　　Hp检测方法及判断标准 治疗前1周内行14C呼气试验及电子胃镜下活检取胃窦部距幽门仅3~5 cm处夹取1块胃黏膜组织用于快速尿素酶检查，两项检查指标均为阳性者视为存在Hp感染。停药4周后重复前述两项检查，两项检查指标均为阴性者视为Hp已根除。
　　胃黏膜病理学检查 行电子胃镜检查时，于胃窦部距幽门约3~5 cm处和胃体大弯侧分别夹取2块、1块胃黏膜组织行病理组织学检查。由有经验的高年资的病理科医师负责阅片及诊断。
　　数据分析 所有数据均经SPSS 软件处理，计量资料以均数±标准差表示，计数资料用检验，计量资料用方差分析。
　　2 结果
　　Hp感染根除率 四组病例均无失访，无因药物不良反应退出试验者。百色克拉霉素组与丹东克拉霉素组Hp感染根除率分别为%、%，百色甲硝唑组与丹东甲硝唑组Hp的根除率分别为%、%。两市同一疗法的Hp感染根除率分别比较，均无显着性差异，但是同市不同疗法的Hp感染根除率分别比较，均有显着性差异。见表2。
　　各组慢性糜烂性胃炎转归情况 各组慢性糜烂性胃炎总人数比较无显着性差异，百色克拉霉素组与丹东克拉霉素组的慢性糜烂性胃炎愈合率分别为%、%，百色甲硝唑组与丹东甲硝唑组Hp的慢性糜烂性胃炎愈合率分别为%、%。两市同一疗法的慢性糜烂性胃炎愈合率分别比较，均无显着性差异，但是同市不同疗法的慢性糜烂性胃炎愈合率分别比较，均有显着性差异。见表2。

　　不良反应 治疗前后四组患者血、尿常规、肾功能均正常。治疗过程中各组患者均出现不同程度的纳差、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、头痛等不良反应。但患者均能耐受此类不良反应，无因不良反应而退出者，无失访者。服药后肝功能异常者停药4周后复查肝功能，结果均未见异常。克拉霉素组的不良反应中以皮肤瘙痒、皮疹多见，显着高于甲硝唑组的5例。甲硝唑组中以纳差、消化不良等消化道症状多见，显着高于克拉霉素组的6例；恶心和(或)呕吐不良反应的情况与以纳差、消化不良的情况相似。但四组患者的不良反应率分别为%、%、%、%，比较无显着性差异。见表3。

　　3 讨论
　　全球已超过50%的人感染了Hp［1］，这种严峻的形势迫使国内外消化系统的专家、学者对Hp的感染越来越重视。Hp是一种S形或弧形弯曲的革兰氏阴性细菌，特异地寄生于胃黏膜的黏液层下面的上皮细胞表面，目前除黏膜上皮表面及十二指肠和食道的胃上皮细胞表面以外，尚未发现其他部位有这种细菌寄生，可经粪便或口腔途径传播。Hp常用的检测方法包括快速尿素酶试验，13C或14C呼气试验、Hp抗体检测法、细菌分离培养技术、组织病理观察法、PCR特异性基因检测法等。本研究采用的方法是快速尿素酶试验和14C尿素呼气试验。Hp无论是基因型、表现型、耐药性还是感染率方面均有地区性和多态性差异。我国不同的地区、不同民族的胃内Hp检出率就有很大的差别，为30%~80%［2］。1994年WHO国际癌症研究机构将Hp列为I类致癌源，明确指出Hp是诱发人类胃癌的元凶［3］。Hp感染可引起机体发生非特异性炎症反应和特异性免疫反应，感染越重，炎症反应和胃黏膜损伤就越重，血清中特异性IgG和IgA滴度就越高。然而机体不可能通过免疫机制完全清除Hp，如果没有经过有效根除治疗，Hp的感染可持续数十年，甚至终生，故对于存在Hp感染的患者行根除治疗是势在必行的。
　　根除Hp感染是治疗慢性胃炎的主要措施之一，不但可以降低其复发率，还能防止肠化生的进展。根除Hp的治疗方案很多，大致可分为两类：一类为含铋制剂；另一类为含质子泵抑制剂。近年来大部分加用抗生素构成三联疗法提高Hp根除率，现在多主张联合用药。理想的Hp感染联合治疗方案标准为：根除率为≥90%，疗程1~2周为宜，药物安全性和依从性好，不良反应和耐药的发生率低，价格合理。其中以质子泵抑制剂为基础的短程三联疗法是国内外最常用的方案。PPI作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃Hp产生较大且持久的升高。质子泵抑制剂被公认为是治疗酸相关性疾病的首选药物。阿莫西林是治疗Hp感染的唯一的β-内酰胺类抗生素，通过抑制肽聚糖代谢的终末阶段而杀死细菌，具有选择性高，毒性低的特点，且Hp对阿莫西林耐药较少。克拉霉素属于半合成大环内酯类抗生素，可通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用，存在胃酸抑制剂时可根除Hp，其与奥美拉唑联用可使奥美拉唑的半衰期延长，并且胃黏膜及胃组织中自身浓度也增高。甲硝唑是抗厌氧菌的首选药，在临床上广泛使用已20余年，是最早用于根除Hp菌株的药品，大部分Hp菌株都已对其产生耐药性，而且不断有新的耐药菌株产生，对抗生素耐药是导致Hp根除治疗失败的主要原因。据文献报告［4］，在根除Hp感染过程中,甲硝唑的耐药率高达10%~70%。由于Hp对甲硝唑的耐药,可使质子泵抑制剂三联疗法的Hp根除率均从原来的80%~90%,下降到60%~70%［5］。虽然PPI对Hp有直接的抗菌作用，但单一药物难以达到根除效果，而克拉霉素药力最强，耐药性少，再加上阿莫西林和PPI三者联合应用，将对Hp的杀菌作用发挥更强大，而且同时耐药的菌株也减少，大到更好的效果，百色克拉霉素组与丹东克拉霉素组根除率分别为%、%，与唐国廷报道相近［6］。
　　本研究采用了“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑”三联疗法来观察南北两市根除Hp的临床疗效，发现百色克拉霉素组与丹东克拉霉素组Hp根除率较高，且两组结果无差异，说明此三联疗法适用于南方和北方不同省市病例，具有实用性、广泛性和可推广性。南北两市甲硝唑组Hp根除率无差异说明Hp对甲硝唑耐药的普遍性和广泛性。然而本研究中克拉霉素组仍未能达到理想的Hp感染联合治疗方案的根除标准，可能与Hp菌株自身因素、宿主因素、环境因素影响及对克拉霉素存在一定的耐药性有关。克拉霉素组与甲硝唑组相比，根除率存在显着差异。Hp对抗生素产生耐药性是导致根除治疗失败的最主要原因，其耐药株产生的原因是自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株，抗生素诱导多为继发性耐药，过多的用药形成药物选择性压力，使耐药细菌占优势，在治疗失败时，大约有1/3~1/2的菌株可对其产生耐药性。本研究还发现两市克拉霉素组糜烂愈合率无差异，同时两甲硝唑组之间糜烂愈合率亦无差异，但是克拉霉素组糜烂愈合率与甲硝唑组的有差异，此结果与Hp根除率相平行，说明根除Hp有助于胃黏膜修复，从而进一步缩短病程。
　　综上所述，笔者认为“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”三联疗法优于“奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑”，此三联疗法适用于南方和北方不同省市病例，Hp根除率高，疗效肯定，且药物不良反应低，患者耐受性好，适合临床应用。Hp对甲硝唑耐药具有普遍性和广泛性。虽然本组患者在治疗过程中未发现明显的不良反应，但应注意不良反应的发生和及时处理，以及治疗后定期复查血、尿常规及肝、肾功能是必要的。
　　参 考 文 献
　　［1］ 郭涛，钱家鸣.幽门螺杆菌感染相关的炎症反应和胃酸分泌.胃肠病学和肝病学杂志，2004，13：200.
　　［2］ 中华医学会消化病分会.第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告.现代消化及介入诊疗，2008，13：73-74.
　　［3］ 吴云林.消化内科行进展.人民卫生出版社,2000：91-93.
　　［4］ 黄德强.幽门螺杆菌耐药机制的研究进展.中国实用内科杂志,2004,24(1):54-55.
　　［5］ 张林,王江滨.幽门螺杆菌根除治疗失败原因分析.中华消化杂志,2005,25(2):124-126.
　　［6］ 唐国廷.奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察.中国民康医学，2008，20：32-33.