树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展.docx
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1、树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展【关键词】 树突状细胞;免疫耐受;遗传工程;移植 树突状细胞因其成熟时表面有许多树突样或伪足样突起而得名,一直以来,大家所关注的都是其发挥专业的抗原递呈细胞的功能和引起T细胞和B细胞介导的免疫应答的出色能力。近年的研究发现,DC不仅是最强的抗原递呈细胞,而且DC本身具有调节免疫反应、诱导免疫耐受的作用,更有证据显示外周DC具有天生的遗传耐受特性。DC如何诱导外周免疫耐受的机制尚需进一步研究,这对自身免疫性疾病、移植排斥和过敏性疾病的治疗都具有重要意义。1 DC的分类和作用DC分为多种不同功能的亚群,虽然各亚群的起源和分化过程尚未完全清楚,但现在普遍认为每个亚群都
2、有各自独立的分化过程1-2。在人类,DC主要分为两类:髓系DC和淋巴系DC(lymphoid DC,LDC)。MDC主要来源于骨髓CD34+细胞,部分由血液中单核细胞在IL4、GMCSF作用下转变而来。骨髓CD34+细胞在GMCSF、TNF和IL4作用下转变成未成熟DC,然后经CD40L或内毒素刺激而成熟。LDC来源于血液和扁桃体中的一种浆细胞样细胞,在IL3的作用下转变成未成熟DC,经CD40L作用成熟为LDC。按功能的不同可将DC分为DC1和DC2。DC1可产生大量IL12、TNF和少量IL6,诱导Th向Th1分化;而DC2可分泌大量IL6和少量IL12,诱导Th向Th2分化3。在移植免疫
3、中,Th1可致明显的急性排斥反应使移植物失活;而Th2则对移植具有保护作用。DC的成熟包括几个过程,首先DC前体细胞通过血液进入非淋巴组织发育为未成熟DC,未成熟DC接受抗原或细胞因子等刺激后再分化为成熟DC,并分布于二级淋巴组织4-5。未成熟的DC起着免疫监视的作用,具有强大的摄取、加工、处理抗原的能力6-7。成熟DC膜上具有高表达的MHC、类分子,协同刺激分子CD80、CD86,黏附分子CD40、CD44、CD54,整合素1、2及特征性标记CD83等,有着强大的免疫刺激能力。DC在调节免疫反应中起双重作用。一方面,DC在触发和调节先天性免疫反应和获得性免疫反应中起关键作用,器官移植术后,D
4、C从移植的器官中游走至受体,从而触发排斥反应;另一方面,DC也能够调节T细胞反应,产生外周免疫耐受。尽管确切机制尚不十分清楚,但目前研究显示可能与未成熟DC的特性、诱导T辅助细胞转化方向、诱导供体特异性Treg凋亡、供体特异T调整细胞以及转基因诱导耐受DC等方面有关8-9。2 DC诱导外周耐受的机制DC的成熟状态和免疫耐受的关系DC的成熟状态和其诱导的免疫反应的类型和程度有密切关系。成熟的DC主要诱导免疫激活。正常情况下体内大多数DC处于非成熟状态,其表面表达低水平的MHC分子,几乎不表达CD40、CD80、CD86、ICAM 1等激活T细胞所必须的辅助分子10-11。未成熟DC具有很强的抗原
5、摄取加工能力,但由于缺乏多种共刺激分子不能使T细胞活化,导致T细胞无能或低反应。未成熟DC主要分泌IL10,诱导Th2型细胞反应,有利于减轻急性排斥反应。同时,由于未成熟DC表面缺乏第二信号表达,可导致抗原特异性T细胞凋亡,从而诱导抗原特异性耐受12。有报道用CD40缺乏的DC输注,可使小鼠心脏异体移植存活时间明显延长。DC与调节性T细胞不同的DC亚群可引起不同类型的免疫应答。研究证实,在体外用不成熟的单核细胞来源的DC刺激异源性T细胞可导致非增殖的、IL10诱导的Treg细胞的产生13。这种T细胞的增殖不能通过加入外源性IL2来逆转,并能抑制Th1细胞的增殖,且通过接触方式而不是非特异性抗原
6、的方式。还有报道CD8+T细胞杀伤活性的抗原特异性抑制和IL10诱导特异性T细胞的出现,伴随干扰素诱导T细胞数量的降低。上述研究都证实了DC诱导的Treg细胞的出现,且都与IL10相关。同时,T细胞杀伤活性的降低不是由于特异性T细胞数量降低所造成,提示免疫调节发挥了重要作用,而非效应细胞被清除。使用在外周组织表达自身抗原的转基因动物研究证实,CD4+或CD8+T细胞耐受需要APC递呈细胞来源的自身抗原。另外,DC表达抑制T细胞生长或诱导T细胞凋亡的分子(如NO、FasL等)也和DC的外周耐受机制有关。凋亡细胞的免疫耐受DC可通过巨胞饮作用和甘露糖受体介导的内吞作用把大分子摄入到富含MHCII的
7、胞内间隔。在摄取抗原后,活化的DC从外周移动到二级淋巴组织,在那里它们把MHC抗原复合物递呈到细胞表面并上调表面的共刺激分子和其它促进DC与T细胞聚集粘附的分子、CD54和CD58)。这个成熟的过程使DC转变为强大的T细胞专职抗原递呈细胞。分布在外周组织的未成熟的细胞在组织正常新陈代谢过程中,可以从死亡的细胞捕获到抗原,那么DC是如何防止对自身抗原的免疫反应的呢?实验证实受损细胞被DC的处理方式是截然不同的,这依赖于细胞的死亡方式。坏死细胞会促进DC成熟及CD4+和CD8+T细胞的激活,而凋亡细胞不会激活DC14。Liu等将蛋白抗原卵清蛋白(OVA)加入到凋亡的脾细胞,使OVA作为凋亡细胞的组
8、分,再将此脾细胞注射给同系小鼠,携带外源OVA抗原的凋亡脾细胞能被小鼠体内的iDC摄取、加工,并提呈给OVA抗原特异的CD8+T细胞,使其发生增殖,约9 d后被清除,再给予OVA抗原和完全弗氏佐剂混合物,OVA抗原特异的CD8+T细胞无增殖,小鼠表现出对OVA抗原的耐受。这表明生理状态下的DC在外周摄取组织更新后的自身凋亡细胞,诱导自身抗原特异性T细胞的清除,形成外周耐受15。3 诱导DC耐受性的技术方法目前,用于选择性增强DC耐受性的方法有使用未成熟DC或药物替代成熟DC,以及使用基因工程获得表达免疫抑制分子的DC等14。从DC诱导免疫耐受的机制出发,一个增加DC耐受性的方法就是抑制它的成熟
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