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妊娠期糖尿病的病因研究进展

　　【关键词】 糖尿病，妊娠；病因；胰岛素抵抗
　　妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常，包括一部分妊娠前已患糖尿病但未曾诊断仅在此次妊娠期间被发现的糖尿病患者。1979年世界卫生组织(WHO)将之列为糖尿病的一个独立类型。GDM在妊娠妇女中的发生率约为1%～14%［1］，其中25%～85%的GDM患者会出现各种母婴并发症，对母婴危害极大。另外，GDM是2型糖尿病的高危因素，罹患GDM的妇女远期发生2型糖尿病的几率明显增高。GDM的病因不明，经典的观点认为孕期胎盘分泌的生殖激素及皮质醇水平的升高及其造成的胰岛素抵抗(IR)状态是主要原因，近年研究发现GDM的发生除与胰岛素分泌及功能异常有关外，可能还与胰岛素信号系统障碍、炎症因子、脂肪细胞因子、遗传因素等有关，笔者现就近年来妊娠期糖尿病的病因研究作一综述。
　　1 IR和胰岛细胞功能缺陷

　　IR是指胰岛素靶组织(如骨骼肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖的利用降低及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。Burt于1956年首次提出妊娠期存在生理性IR，这种抵抗于孕24～28周快速增强，孕32～34周达到高峰，胎盘娩出后逐渐消失。妊娠中晚期为了维持正常糖代谢状态，胰岛素分泌量就需日渐增加，对于胰岛素分泌受限的孕妇而言，因不能维持这一生理代偿变化即可导致血糖升高而发生GDM。目前一致的观点认为GDM患者存在IR和胰岛β细胞功能缺陷。欧阳凤秀等［2］采用自我平衡模型分析法(HOMA) 计算糖耐量正常(NGT)、糖耐量减低(GIGT)和GDM孕妇孕晚期的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)评估IR和胰岛β细胞分泌功能。结果发现：HOMA-IR从NGT到GDM是递增的，而HOMA-B从NGT到GDM是逐级递减的，GDM与NGT相比较，胰岛素分泌功能减退。结果提示GDM发病与IR及胰岛素分泌功能受损有关。徐琳等［3］采用HOMA 计算98例GDM孕妇与102例正常孕妇及血糖控制正常后的GDM孕妇的HOMA-IR和胰岛素分泌指数(HOMA-IS)评估IR及胰岛β细胞分泌功能。结果发现：GDM孕妇的HOMA-IR高于正常孕妇(P＜)， 而HOMA-IS低于正常孕妇(P＜)，提示IR增加、胰岛β细胞分泌功能下降可能是GDM的重要发病原因。余芳等［4］采用HOMA对25例孕龄妇女、40例NGT孕妇及23例GDM孕妇的HOMA-IR以及HOMA-B进行了比较，也发现孕龄妇女组、NGT组、GDM组HOMA-IR值依次升高，而HOMA-B则依次降低，提示IR和胰岛β细胞功能下降在GDM的发病中起一定的作用。
　　2 胰岛素信号系统障碍

　　IR时胰岛素受体的酪氨酸磷酸化基本正常，IR的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)，通过诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与Ir的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)磷酸化，干扰胰岛素信号经IRS/PI3-K通路下传，从而减弱了胰岛素信号传导，引起IR。此外IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化还可增加IRS降解，以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物，这些胰岛素信号传导的缺陷与IR、GDM的发生密切相关［5］。
　　3 炎症因子

　　GDM是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，炎症在GDM的发病机制中起媒介作用。IR是GDM的病理生理基础，且已经发现炎症因子与IR有关。与GDM有关的炎症因子主要有C反应蛋白(CRP)、血清白细胞介素-6(IL-6)。
　　CRP CRP是一种急性时相蛋白，是反映炎症的非特异性的敏感指标。近年来，越来越多的证据表明CRP与GDM的发生和发展有关。Wolf等［6］对137例妊娠妇女追踪调查，发现43例发展为GDM的孕妇妊娠早期CRP水平明显高于其余94例正常妊娠妇女。Ｗinzer等［7］通过对89例有GDM史的妊娠妇女及19例正常妊娠妇女血浆瘦素、CRP及PAI-1检测，也发现前者CRP水平明显高于后者。Qiu等［8］通过对851例妊娠16周前的妊娠妇女监测血清CRP并追踪整个妊娠过程发现：大约有%的妊娠妇女最终发展至GDM；在校正妊娠妇女BMI及2型糖尿病家族史等高危因素后，妊娠早期CRP升高的妇女发展至GDM的危险性是低水平CRP者的倍；进一步研究发现血清CRP每升高1mg/L，发展至GDM的危险性就会增加20%，提示高水平的CRP与GDM相关，CRP可作为GDM的独立预测因子。
　　IL-6 IL-6是一种多功能细胞因子，在免疫和炎症反应中起重要作用。多家研究表明IL-6参与了GDM发病。Winzer等［7］对GDM和NGT的妇女在分娩后3～12个月测定了她们的血浆CRP、IL-6等炎性因子，结果发现GDM组显着高于NGT组，因此推测IL-6可能参与了GDM的发生。余芳等［4］研究发现：在孕周、体重指数等无差异的情况下，孕龄妇女组、NGT组、GDM组血清IL-6水平均呈逐渐上升趋势，GDM组显着高于其余两组(P＜)，经Pearson相关分析显示IL-6与HOMA-IR值显着相关，经过多元回归分析发现IL-6是影响HOMA-IR 数值的最显着因素，提示IL-6参与了GDM的发病。
　　4 脂肪细胞因子
　　由脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素、脂联素、抵抗素等统称为脂肪细胞因子。近年研究发现，这些因子在GDM的发生和发展中可能也起一定的作用。
　　TNF-α 孕期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌，是影响肥胖和胰岛素敏感性的重要因子。近年来研究表明，TNF-α与IR关系密切，在GDM病理生理过程中发挥重要作用。王胜蓝等［9］同时测定42例GDM及40例正常妊娠妇女空腹血清TNF-α、空腹血糖、C肽、胰岛素水平，计算胰岛素敏感指数。结果：GDM组空腹血清TNF-α水平为±/L，正常妊娠组为±/L，两组差异有高度显着性，GDM组胰岛素敏感指数为-(±)，正常妊娠组为-(±)，两组差异亦有高度显着性，且GDM孕妇TNF-α水平与胰岛素敏感指数呈显着负相关。结果提示GDM孕妇TNF-α参与了IR。于江等［10］对32例GDM、36例NGT孕妇进行75g葡萄糖耐量试验，同时测定空腹血清TNF-α、胰岛素，采用HOMA计算HOMA-IR。结果：GDM组TNF-α水平为±/L，正常妊娠组为±/L，两组比较差异有高度显着性；GDM组孕妇HOMA-IR为±，正常妊娠组为±，两组比较差异有显着性，且GDM组孕妇空腹血清TNF-α水平与HOMA-IR呈显着正相关(P＜)。提示TNF-α是影响GDM患者IR的重要因素之一。叶元华等［11］通过测定妊娠晚期孕妇空腹血清TNF-α水平，也显示GDM组血清TNF-α水平显着高于正常妊娠组，并且各组血清TNF-α水平与IR指数及敏感指数均有明显相关性。提示TNF-α是GDM发生IR的重要细胞因子。
　　瘦素 瘦素主要由皮下脂肪分泌，瘦素与胰岛素之间存在着相互作用，胰岛素刺激瘦素产生，瘦素抑制胰岛素的分泌，GDM血清瘦素与胰岛素的浓度呈正相关。在病理状况下，受体和(或)受体后信号传导障碍，高浓度的瘦素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，瘦素敏感性下降，升高的胰岛素使瘦素同步升高，而升高的瘦素却不能有效地抑制胰岛素的分泌，使胰岛素进一步升高，导致高胰岛素血症，产生更强的IR。牛健民等［12］利用放免法检测NGT、GIGT和GDM孕妇的血清瘦素水平，结果发现：血清瘦素水平由NGT组到GIGT组和GDM组呈逐步增高态势，GDM组和GIGT组血清瘦素水平显着增高，且以GDM组增高最为明显。结果提示瘦素水平与GDM患者IR程度密切相关。Qiu等［13］对823名妊娠妇女研究后发现：在控制了孕前肥胖等危险因素的影响后， 瘦素水平≥/ml的妇女比≤/ml的妇女其发生GDM的危险性增加了倍，瘦素水平的增高与GDM发生的风险之间存在显着性线性趋势，瘦素水平每增加10ng/ml，发生GDM的风险则增加20%。
　　脂联素 脂联素是脂肪组织产生的对抗IR与炎症反应的一种血浆激素蛋白。Williams等［14］研究探讨妊娠期妇女血浆脂联素水平预测的界值，发现GDM组血浆脂联素水平显着低于对照组，73%的病例组血浆脂联素水平低于/L，而对照组为33%，校正混杂因素后，当血浆脂联素水平低于/L时，患GDM的风险提高倍。表明脂联素是GDM的预测指标。Retnakaran［15］等通过对NGT、GIGT和GDM对比研究后得出，脂联素是衡量IR和胰岛β细胞功能的重要指标，是妊娠期IR并发展为糖尿病的关键因素。
　　抵抗素 抵抗素是由脂肪组织和胎盘分泌的多肽类激素，是联系肥胖与IR的重要信号分子。有学者［16］选取正常人腹部、腿部、妊娠妇女腹部皮下脂肪组织和胎盘为标本，以Western blot法检测抵抗素蛋白表达情况，测定血糖、血脂、胰岛素、体质量指数、身高，计算HOMA-IR、体质量指数、体内脂肪百分比。结果发现：妊娠妇女胎盘组抵抗素蛋白的表达明显高于妊娠腹部组，抵抗素蛋白与体质量指数、HOMA-IR、体内脂肪百分比、空腹血糖呈正相关性。结果提示：胎盘可分泌抵抗素，抵抗素与中心性肥胖有密切关系，可引起IR，导致肥胖及妊娠糖尿病。
　　5 遗传因素

　　GDM确切的遗传背景尚不完全清楚。糖尿病家族史、某些糖尿病高发种族可能是GDM的遗传易感因素。人类白细胞抗原(HLA)是迄今发现的与糖尿病易感性关联最强的遗传基因，GDM存在HLA等位基因的异常表达，可能是导致GDM发生的重要因素［17］。有研究发现［18］，细胞毒性T淋巴细胞抗原基因外显子1第49位点等位基因G与GDM易感性有关，是GDM的独立危险因素。也与甘露聚糖结合凝集素基因G54D突变、β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变、磺脲类受体1基因突变等与IR及GDM相关。
　　6 结语

　　综上所述，GDM病因复杂，与IR、胰岛β细胞分泌功能下降、胰岛素信号系统障碍、CRP、IL-6、TNF-α、瘦素、脂联素、抵抗素、遗传因素等多种因素有关。相信随着研究的进一步深入，将会发现
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