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抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展
【摘要】 表皮生长因子受体突变、失调或过表达于许多上皮恶性肿瘤，在肿瘤的生长和分化过程中起重要作用。抗EGFR的单克隆抗体是针对于胞外域EFGR的靶向性抗体，临床应用显示了良好的抗肿瘤活性，而且并不产生严重副反应。本文对3种抗EGFR单克隆抗体的药代动力学及其应用研究进行了综述。
【关键词】 表皮生长因子

Biotherapy of Cancer by AntiEGFR Monoclonal Antibody
Abstract Epidermal growth factor receptor (EGFR) is mutated, dysregulated or overexpressed in many epithelial malignancies, and EGFR activation has been found to be important in tumor growth and progression. AntiEGFR monoclonal antibodies target the extracellular domain of EGFR; and show promising antitumor potential at clinical trials without severe side effects. In this article the pharmacokenetics and clinical study of 3 antiEGFR monoclonal antibodies (cetuximab, panitumumab and nimotuzomab) were reviewed.
Key words epidermal growth factor receptor; monoclonal antibody; cetuximab; panitumumab; nimotuzomab
J Exp Hematol 2007; 15(5):1135-1138
表皮生长因子受体是由1186个氨基酸残基构成，分子量为170 kD的一种跨膜糖蛋白。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分(图1)［1］。胞外区包含L1/2两个富含亮氨酸序列和两个富含半胱氨酸序列CR1/2，是由621个氨基酸残基构成的与配体结合的氨基端区。跨膜区是23个氨基酸残基构成的α螺旋。胞内区由近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端构成，含有542个氨基酸残基。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织，以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等［2］。转化生长因子α和表皮生长因子等生长因子是EGFR的内源性配体。这些配体与EGFR的结合导致EGFR二聚化，激活了受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性，使C末端特异的酪氨酸残基磷酸化，为细胞内信号转导因子提供结合位点，由此启动Shc，Grb2，Ras/MAPK，PI3K及JAKs/STATs等多条信号转导途径(图2)［2,3］。EGFR通过介导这些通路调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡［4］。EGFR在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点，使EGFR成为具有良好前景的肿瘤诊断和治疗的靶点。
目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类： EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。
Cetuximab
Cetuximab是2004年2月FDA批准上市的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。Cetuximab由鼠抗EGFR抗体的Fv区与人IGg1重链和κ轻链恒定区构成，分子量约为152 kD。Cetuximab与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌，与伊立替康合用治疗EGFR阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。
Cetuximab特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面EGFR结合，竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合。虽然cetuximab在体内抗肿瘤效应的机制并不明确，但体外分析和动物体内试验表明，cetuximab与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生［5］。Cetuximab还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调［6］；增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性，抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强［7］。动物体内体外试验表明，cetuximab能够抑制EGFR阳性肿瘤细胞的生长。也有文献报道， 该抗体对EGFR阴性的直结肠癌患者有一定疗效［8］。临床研究显示，EGFR阳性细胞的比例和密度与cetuximab的疗效之间不存在联系［9］。
Cetuximab单一给药或与化疗、放疗联合使用的人体药代动力学都是非线性的，SCCHN和直结肠癌患者的cetuximab药代动力学非常相似的。临床研究显示，在剂量20-400 mg/m2范围内，药时曲线下面积增加的幅度大于剂量成比例增加的幅度，当剂量大于200 L/是一种由XenoMouse技术生产的完全人源IgG2抗EGFR单克隆抗体，无鼠源蛋白［12］。Panitumumab于2006年9月被FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。
与其他抗EGFR抗体一样，panitumumab的作用机制也是通过阻断EGF和TGFα与肿瘤细胞上EGFR的结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。在动物体内试验中，与其他抗EGFR抗体和治疗方法相比，只有给与panitumumab的动物在8个月后大部分都未出现肿瘤复发［13］。有研究表明，无论是高表达或低表达EGFR的肿瘤，panitumumab都能够有抑制其生长［12］。
在Eric［14］等人的panitumumab的临床药研究中，当panitumumab剂量分别为 mg/， mg/， mg/， mg/时，平均血清Cmax为22 μg/ml， μg/ml， μg/ml和130 μg/ml，平均谷浓度Ctrough为 μg/ml， μg/ml， μg/ml和 μg/ml，呈非线性增加。血浆清除率随着剂量的增加减少，在 mg/kg时panitumumab的CL为 ml/，与通过网状内皮系统消除的人IgG抗体的CL范围［1-4ml/］很接近。
皮疹通常是临床应用panitumumab最常见的不良反应，皮疹的发生率与panitumumab的剂量有关［15］。患者中还出现轻微的虚弱、腹泻、恶心等症状，但与剂量无关。与人鼠嵌合单抗cetuximab和其他EGFR靶向小分子药物不同的是，即使在高剂量 mg/，完全人源化的panitumumab没有出现过敏性不良反应和人抗人抗体［14］。
Nimotuzomab
Nimotuzomab通用名为重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体，2006年4月获SFDA批准的我国第一个人源化单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌。Nimotuzomab属于IgG1，分子量为150 kD，是通过基因工程技术将鼠单克隆抗体的互补决定区移植到人抗体骨架构成的抗EGFR单克隆抗体。与其他抗EGFR抗体不同的是，nimotuzomab是由人胎盘纯化的高浓度EGFR免疫BALB/c小鼠表达的［16］。
　　Nimotuzomab具有与EGFR结合的高亲和力，体内外实验证明nimotuzomab有抗细胞增殖和抗血管生成作用，并且能够促进细胞调亡，阻滞细胞周期停留在G1/S期［17］。用99mTc标记的nimotuzomab研究其在人体内的分布时发现，nimotuzomab在肝脏、心、肾、膀胱和脾有蓄积，其中肝脏的蓄积最显着。除肾、膀胱和胃肠道外，各个器官对nimotuzomab的摄取量随着时间的延长而降低，这是因为肾、膀胱和胃肠道是nimotuzomab的排泄器官。肿瘤对nimotuzomab的清除小于其他正常组织对nimotuzomab的清除，而肿瘤对nimotuzomab的摄取量相对于其他器官较恒定［18］，这说明nimotuzomab对肿瘤的靶向性强，在肿瘤部位能达到高浓度产生抑制肿瘤的效应。
一项nimotuzomab与化疗联合应用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了nimotuzomab的安全性和临床疗效。24位患者%有完全反应，%病情稳定。所有患者的生存时间的平均值和中位数分别为和个月［19］。值得一提的是nimotuzomab对儿童和青少年神经胶质瘤也有一定疗效，而且没有严重的毒副作用［20］。
Crombet 等［18］进行的小样本临床研究中，静脉滴注50，100，200和400 mg 4个剂量组的消除半衰期t1/2β分别为，，和小时；总的清除率分别为 ml/， ml/， ml/和 ml/；中央室的表观分布容积分别为 ml， ml， ml， ml。用二室模型计算参数显示nimotuzomab动力学行为为非线性。Nimotuzomab的AUC和t1/2β是随着剂量的增加而增加，在50 mg和200 mg剂量之间清除率随抗体浓度增加而减少。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究中nimotuzomab的一般副作用为轻中度发烧、低血压、振颤、肌肉酸痛和头痛。和临床其他抗EGFR抗体不同的是，应用nimotuzomab很少出现皮疹、皮炎等皮肤毒性 。临床应用高剂量nimotuzomab时有个别患者发生抗独特型反应，产生抗nimotuzomab抗体，但并不加重nimotuzomab的毒性反应［16］。
结 语
Cetuximab, panitumumab和nimotuzomab这3种抗EGFR单克隆抗体具有靶向性强、毒副作用相对较小的特点。这些单克隆抗体与放化疗结合在临床上用于治疗EGFR阳性肿瘤已经取得了一定的疗效，为肿瘤患者带来了新的曙光。目前在我国抗EGFR单克隆抗体的临床应用还不够广泛，费用也相对较高。抗EGFR单克隆抗体未能单独用于肿瘤的治疗，还需要与放疗或化疗联合应用；而且在临床用于治疗肿瘤的类型也较少,这些在一定程度上限制了抗EGFR单克隆抗体在临床上的使用。
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