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神经节苷脂预防多发性骨髓瘤患者使用含硼替佐米万珂方案化疗所

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2020年4月19日
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利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）治疗既往接受过≥2线化疗的难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的单中心、单臂、II期临床研究

研究单位：中山大学肿瘤防治中心
主要研究者：夏忠军教授

版本号v1.0，日期： -6-20
利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）治疗既往接受过≥2线化疗的难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的单中心、单臂、II期临床研究
研究概要
此项前瞻性、单中心、单组、非随机临床II期研究，是在既往接受过≥2线化疗而难治复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，采用利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案作为挽救化疗，评估该方案的近期疗效、及远期生存情况，而且评估其治疗相关毒性。
研究背景
弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B cell Lymphoma, DLBCL）是最常见的一种非霍奇金淋巴瘤。尽管利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）能够使得近70%的初治患者取得缓解，可是仍有约1/3的患者出现复发或者原发难治。当前，针对复发难治的DLBCL，采用二线方案，即挽救治疗，如DHAP，ICE，GDP等方案，平均完全缓解率（CR）不到30%，总体有效率（ORR）不到50%，使得自体造血干细胞移植不能进行，或者移植后患者预后较差。因此，对于接受过≥2线方案化疗而未能达到≥部分缓解（PR）的患者，探索新的治疗方案使其能够取得疾病缓解进而接受自体造血干细胞移植，对于改进这部分患者的预后而言至关重要。当前对于复发难治DLBCL的三线治疗方案，并无标准方案，多数选择无交叉耐药的化疗药物进行组合，或者联合新药（如来那度胺，硼替佐米，或依鲁替尼等），然而疗效仍不理想，而且针对中国国情，该类新药所带来的经济负担多数患者不能承受。我们自 开始尝试采用利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案治疗接受过≥2线化疗而未取得缓解的DLBCL患者，初步研究结果表明毒性可耐受，近期疗效较好。
研究目的
在既往接受过≥2线化疗而难治复发的DLBCL患者中，采用利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案作为挽救化疗，评估该方案的近期疗效（CR，ORR）、及远期生存（PFS, OS）情况，而且评估其治疗相关毒性。
研究终点
l 主要研究终点：
Ø CR率及ORR率【治疗过程中，每2个疗程化疗后进行一次评估，将该方案化疗结束时的CR率及ORR率定为主要终点】
l 次要研究终点：
Ø 无进展生存（PFS）【PFS定义为：从入组研究日算起，直至患者出现疾病进展、复发、或死亡】
Ø 总生存（OS）【OS定义为从入组研究日算起，直至患者因任何原因出现死亡或失访的日期】
Ø 安全性【根据CTCAE4.0标准进行评估，每个疗程均进行毒性评估，主要包括血液学毒性和非血液学毒性】
研究设计与方法
1、研究对象：
1）入选标准：
l 经病理组织学诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（非特指型）；
l 既往接受过≥2线包含利妥昔单抗的方案化疗，且患者对最近一次化疗的疗效未达部分缓解；
l 预计生存期≥3个月；
l 年龄18-65岁；
l 难治复发后的Ann-Arbor分期为III-IV；
l 体能状态（PS）介于ECOG评分的0-2分；
l 既往未接受过脂质体阿霉素或白蛋白结合型紫杉醇；
l 白细胞计数≥3×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L；
l 血清肌酐≤1.5mg/dL,肌酐清除率≥50mL/min；
l ALT,AST≤3×ULN（正常上限值）；总胆红素≤2×ULN；
l 签署知情同意书
2）排除标准：入组的患者不可出现以下任一情况
l 存在有症状的CNS受累，既往或当前伴有其它恶性肿瘤
l 患者一般情况很差，PS评分大于2分者
l 处于妊娠或哺乳期的女性
l 患者（男性或女性）存在生育可能性但不愿意或未采取有效的的避孕措施
l 已知对试验药物或这些产品的任何赋型剂成分过敏
l 活动性感染（由研究者决定）
l 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病
l 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆
3）样本量：该研究为单中心、单臂的II期研究，目的是观察RAD方案的安全性和疗效，选取化疗的CR率及ORR率作为主要终点。样本量选择N=30。
2、研究方案：
l 化疗：RAD方案：利妥昔单抗（375mg/㎡，d1）+白蛋白结合型紫杉醇（250mg/㎡，d1）+ 脂质体阿霉素（50mg/㎡，d1，最大不超过80mg）；3周一个疗程；共3-4个疗程。
l 2程RAD方案化疗后，PET-CT评估疗效，若疗效≥PR，则进行第3-4程RAD方案化疗，而且在3-4程RAD化疗后进行自体造血干细胞的动员及采集；采集成功后，可于第3-4疗程RAD化疗后进行自体造血干细胞移植（预处理方案为BEAM或BEAC方案）。若2程RAD方案化疗后疗效＜PR，则患者出组，研究者自行决定更换其它挽救治疗方案。
l 化疗药物剂量及放疗剂量的调整策略：
Ø 化疗间歇期，若患者出现III/IV°骨髓抑制，可予以G-CSF治疗（5ug/kg/d直至缓解）；
Ø 每次化疗前必须保证中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L；
Ø 若患者出现≥2°手足综合征（脂质体阿霉素所致），则后续疗程的脂质体阿霉素进行减量25%，并予以积极的对症支持治疗。
Ø 若治疗过程中，出现疾病进展，则患者出组，研究者自行决定后续挽救治疗方案。
3、疗效评估及实验室检查：
l 治疗前的基线检查：体格检查、血常规、生化常规、止血凝血6项、血型鉴定、常规心电图、骨髓涂片+活检；全身PET-CT显像。
l 每个疗程治疗前及整体治疗结束后复查血常规、生化常规、止血凝血6项。
l 每2个疗程化疗后复查影像学检查：全身PET-CT显像。
l 疗效评价标准如下：
Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol.   Feb10;25(5):579-86. 
l 安全性评价标准（参考CTC AE4.0版）。
4、随访：
² 本项研究的随访截止日期为最后一例患者治疗结束并完成疗效评估日；
² 治疗结束后，前2年内每三个月返院进行复查，项目有：血常规、肝肾功能、颈部+胸部+上腹部+下腹部+盆腔增强CT、全身PET-CT（可选）；
² 之后3年内每半年返院复查以上项目；
² 此后每年返院复查一次。
5、统计分析：
此研究数据来源包括患者的原始病历记录、试验病例报告表（CRF）等。数据收集完备后，使用Fisher精确概率法或卡方检验对二分类资料及其它分类资料进行统计分析；使用Kaplan-Meier曲线法分析患者生存状况。统计参数取P值为0.05