第三章-药效学2.ppt

第三章第三章 药物药物(yow)(yow)效应动力学效应动力学第一页，共六十四页。第二页，共六十四页。药物根本药物根本(jbn)(jbn)作作用用作用作用(zuyng):(zuyng):药物对药物对机体细胞的初始作用，机体细胞的初始作用，是产生效应的起因特是产生效应的起因特异性异性第三页，共六十四页。药物药物(yow)(yow)效应效应机体机体(jt)(jt)细胞对药物作用细胞对药物作用的反响选择性，表现为的反响选择性，表现为细胞功能的改变：兴奋细胞功能的改变：兴奋(亢亢进进),),抑制抑制(麻痹麻痹)和衰竭和衰竭第四页，共六十四页。药物药物(yow)(yow)作用的选择性作用的选择性药物对不同组织器官在作用药物对不同组织器官在作用性质性质(xngzh)(xngzh)和作用强度上的差异和作用强度上的差异第五页，共六十四页。选择性高，针对性强，应用选择性高，针对性强，应用(yngyng)(yngyng)范围小，不良反范围小，不良反响少响少选择性低，针对性差，应用选择性低，针对性差，应用范围广，不良反响多范围广，不良反响多第六页，共六十四页。药物作用药物作用(zuyng)(zuyng)的效果的效果药物作用的效果具有药物作用的效果具有两重性两重性治疗治疗(zhlio)(zhlio)效应效应不良反响不良反响第七页，共六十四页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)效果效果 也称疗效也称疗效 用药物治疗用药物治疗(zhlio)(zhlio)某种疾某种疾病的良性效果，使机病的良性效果，使机体恢复正常体恢复正常第八页，共六十四页。1对因治疗对因治疗(治本治本)能消除能消除(xioch)原发致病因子的药物。原发致病因子的药物。2.对症治疗对症治疗(治标治标)仅能改善病症的药物。仅能改善病症的药物。急那么治其标，缓那么治其本急那么治其标，缓那么治其本 标本兼治。标本兼治。第九页，共六十四页。不良反响不良反响与用药目的无关，并给病人与用药目的无关，并给病人(bngrn)(bngrn)带来不适或痛苦的带来不适或痛苦的反响反响包括：副作用、毒性反响、包括：副作用、毒性反响、后遗效应、停药反响、变态后遗效应、停药反响、变态反响和特异质反响反响和特异质反响第十页，共六十四页。副作用副作用治疗剂量下发生的与治疗目的无治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应关的效应(xioyng)(xioyng)，与选择性，与选择性低有关低有关1 1 常用剂量下发生的。常用剂量下发生的。2 2 一般不太严重。一般不太严重。3 3 难以防止的。难以防止的。4 4 可以预知的。可以预知的。第十一页，共六十四页。口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 M受体阻断药第十二页，共六十四页。毒性反响毒性反响剂量过大或蓄积过多剂量过大或蓄积过多(u du)(u du)时发生的时发生的危害性反响，包括危害性反响，包括急性毒性、慢性毒急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反性以及特殊毒性反响三致：致癌、响三致：致癌、致畸、致突变致畸、致突变第十三页，共六十四页。特点特点(tdin)1 1剂量过大时发生的剂量过大时发生的2 2 一般比较严重一般比较严重3 3 可以可以(ky)(ky)防止的防止的4 4 可以预知的可以预知的第十四页，共六十四页。后遗效应后遗效应(xioyng)(xioyng)停药后停药后血药浓度已降到阈水平血药浓度已降到阈水平(shupng)(shupng)以下时残留的药理效应，如长期使以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下功能低下第十五页，共六十四页。停药反响停药反响(fnyng)(fnyng)长期使用长期使用(shyng)(shyng)某药，某药，突然停药时原有疾病病症突然停药时原有疾病病症迅速重现或加重。又称回迅速重现或加重。又称回跃反响。跃反响。第十六页，共六十四页。变态反响变态反响(bin ti(bin ti fn yng)fn yng)也称过敏反响也称过敏反响常见于过敏常见于过敏(gumn)(gumn)体质者，非体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，引起的免疫反响结合为抗原后，引起的免疫反响其性质与药物原有效应无关，其其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关严重程度与剂量无关.第十七页，共六十四页。机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）仅见仅见于少数特异于少数特异质质病人病人(bngrn)，很小量即可引起。很小量即可引起。第十八页，共六十四页。特异质反响特异质反响(fnyng)(fnyng)少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反响，为药理遗传异常所致响，为药理遗传异常所致(su zh)(su zh)不是免疫反响，是一类先天遗传异常所致的反不是免疫反响，是一类先天遗传异常所致的反响响第十九页，共六十四页。药物剂量与效应药物剂量与效应(xioyng)(xioyng)的关系的关系量效曲线量效曲线(qxin)(qxin)量反响曲线量反响曲线质反响曲线质反响曲线平安性评价平安性评价治疗指数治疗指数平安范围平安范围第二十页，共六十四页。量效关系量效关系(gun x)(gun x)药物的药理效应与剂量在一定药物的药理效应与剂量在一定范围内范围内成成正相关正相关关系关系(gun x)(gun x)，这，这就是剂量就是剂量效应关系效应关系 简称简称量量效效关系关系第二十一页，共六十四页。量效曲线量效曲线(qxin)(qxin)以以效应效应为纵坐标，为纵坐标，药物药物剂量剂量(jling)(jling)或或药物浓度药物浓度为横为横坐标所作的曲线，坐标所作的曲线，称称量量效效曲线曲线第二十二页，共六十四页。量反响量反响药理效应强弱为连续药理效应强弱为连续增减的量变增减的量变(lingbin)(lingbin)。可以用。可以用具体数值表示。具体数值表示。例如：心率、血压等。例如：心率、血压等。第二十三页，共六十四页。量反响量反响(fnyng)(fnyng)的量效的量效曲线曲线以效应强度为纵坐标，药以效应强度为纵坐标，药物物(yow)(yow)剂量或药物浓度剂量或药物浓度为横坐标，可获得直方双曲为横坐标，可获得直方双曲线线如将浓度取对数值，曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称为典型的对称“S“S型型.第二十四页，共六十四页。量反响量反响(fnyng)(fnyng)量量效曲线效曲线ECminEC50EmaxKD PD2第二十五页，共六十四页。效能效能(xionng)(xionng)与效价与效价第二十六页，共六十四页。质反响质反响(fnyng)(fnyng)全无，阳性阴性全无，阳性阴性(ynxng)(ynxng)表示者表示者 用累加阳性率与对数剂量或浓度用累加阳性率与对数剂量或浓度作图也呈典型对称作图也呈典型对称S S型质反响量型质反响量效曲线效曲线 第二十七页，共六十四页。累加量效累加量效 曲线曲线 EDmin EDmin ED50 ED50 LD50 LD50频数频数(pn sh)(pn sh)分分布布 曲线曲线质反响质反响(fnyng)(fnyng)量效曲线量效曲线第二十八页，共六十四页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)指数指数(TI)(TI)TI=LD50/ED50TI=LD50/ED50平安范围平安范围(fnwi)(SM)(fnwi)(SM)SM SM ED95 LD5 ED95 LD5的距离的距离第二十九页，共六十四页。治疗指数治疗指数(TI)(TI)其值越大越平安。但有其值越大越平安。但有时并不可靠。时并不可靠。图图3-4 3-4 药物药物A A和和B B的效应和毒性的量效的效应和毒性的量效曲线曲线(qxin)(qxin)两药的两药的LD50/ED50LD50/ED50相等，但相等，但B B药的毒性药的毒性 A A药药 LD LD/ED/ED9 9 或或 LD5/ED95 LD5/ED95 或或 距离衡量平安性，更可靠。距离衡量平安性，更可靠。第三十页，共六十四页。药物药物(yow)(yow)-受体作用机制受体作用机制 受体受体配体配体亲和力亲和力内在内在(nizi)(nizi)活性活性第三十一页，共六十四页。受体受体细胞细胞(xbo)(xbo)膜上或细胞膜上或细胞(xbo)(xbo)内的特内的特殊蛋白组分殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反响或药理效应发相应的生理反响或药理效应.第三十二页，共六十四页。配体：配体：能与受体特异性结合的物质，能与受体特异性结合的物质，也称第一信使也称第一信使内源性配体内源性配体：机体内本来机体内本来(bnli)(bnli)存在的配存在的配体：神经递质、激素。体：神经递质、激素。亲和力亲和力:配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力内在活性：内在活性：配体与受体结合后，产生效应的配体与受体结合后，产生效应的能力能力第三十三页，共六十四页。受体与配体结合受体与配体结合(jih)(jih)的特的特性性高度高度(god)(god)特异性：只能与化构特特异性：只能与化构特异性异性 配体结合配体结合高度亲和力灵敏性：药物易与之高度亲和力灵敏性：药物易与之结合，小量引起明显效应结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药多数可逆性：解离成受体和原药多数多样性：受体亚型多样性：受体亚型第三十四页，共六十四页。k1 k1D+R DRD+R DR k2 k2KKd d=D=D R/DR R/DR If RIf RT T=R+DR=R+DR R=R R=RT T-DR-DRDR D RT Kd+D=基于占领基于占领(zhnlng)(zhnlng)学说的学说的 DRUG-RECEPTOR 相互作用相互作用EFFECTeffectMax.effect=第三十五页，共六十四页。effectDR D Max.effect RT Kd+D=D=Kd 时时=0.5DR RT当当DKD时，时，DR/RT=100%，达最大效能，达最大效能(xionng)，即，即DRmax=RT。第三十六页，共六十四页。解离解离(ji l)(ji l)常数常数 Kd：解离常数，引起：解离常数，引起50%最大效应最大效应时的药物时的药物(yow)(yow)剂量剂量 Kd 越大，药物与受体的亲和力越小，越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。即二者成反比。第三十七页，共六十四页。亲和力指数亲和力指数(zhsh)pDpD2 2=K=Kd d 的负对数的负对数(du sh)(du sh)其值与亲和力成正比其值与亲和力成正比第三十八页，共六十四页。冲动冲动(jdng)(jdng)药药 agonistagonist 冲动相应冲动相应(xingyng)(xingyng)受体，既有受体，既有亲和力又有内在活性亲和力又有内在活性 a=1 a=1 第三十九页，共六十四页。亲和力及内在活性对量效曲线亲和力及内在活性对量效曲线(qxin)的影响的影响-第四十页，共六十四页。不同不同(b tn)(b tn)药物比药物比较较 亲和力相等，内在亲和力相等，内在(nizi)活性越大，活性越大，效能越高效能越高第四十一页，共六十四页。拮抗拮抗(ji kn)(ji kn)药药(antagonist)有亲和力但无内在活性有亲和力但无内在活性(a=a=0)竞争性拮抗竞争性拮抗(ji kn)药药 与冲动药互相竞争同一受体，其与冲动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使冲动药的与受体结合为可逆，可使冲动药的量效曲线平行右移。量效曲线平行右移。Emax不变不变第四十二页，共六十四页。拮抗拮抗(ji kn)参数参数pA2:当冲动药与拮抗当冲动药与拮抗(ji kn)(ji kn)药药并用时，拮抗并用时，拮抗(ji kn)(ji kn)药使药使加倍加倍22浓度浓度A2A2的冲动的冲动药仅引起原浓度冲动药的效应药仅引起原浓度冲动药的效应水平。此时，拮抗药摩尔浓度水平。此时，拮抗药摩尔浓度的负对数值为的负对数值为pA2pA2。第四十三页，共六十四页。意义意义(yy)1.pA2越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强.2.可以判断冲动药的性质：如两种冲可以判断冲动药的性质：如两种冲动药被同一动药被同一(tngy)拮抗药拮抗，且二拮抗药拮抗，且二者者pA2相近，那么说明此二冲动药是作相近，那么说明此二冲动药是作用于同一用于同一(tngy)受体受体.第四十四页，共六十四页。非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂对冲动剂产生不可逆性拮对冲动剂产生不可逆性拮抗抗(ji kn)(ji kn)的拮抗的拮抗(ji(ji kn)kn)剂剂特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低第四十五页，共六十四页。冲冲动动(jdng)药药 递递增增剂剂量的量的竞竞争性拮抗争性拮抗药药冲动冲动(jdng)药药 剂量剂量(jling)比比对数浓度冲动药对数浓度冲动药 最大效应最大效应%第四十六页，共六十四页。冲动冲动(jdng)药药药物药物(yow)的对数浓度的对数浓度最大效应最大效应(xioyng)%竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第四十七页，共六十四页。两种拮抗剂对冲动剂量效曲线两种拮抗剂对冲动剂量效曲线(qxin)(qxin)的影响的影响 A A图：降低图：降低(jingd)(jingd)亲和力，但不降低亲和力，但不降低(jingd)(jingd)内内在活性；曲线平行右移，但在活性；曲线平行右移，但E Em ma ax x不变不变竞争竞争性性 B B图：图：亲和力和内在活性均降低；曲线右亲和力和内在活性均降低；曲线右下移，下移，E Em ma ax x降低降低非竞争性非竞争性第四十八页，共六十四页。局部局部(b fen)(b fen)冲动剂冲动剂与受体有一定的亲和力，但与受体有一定的亲和力，但内在活性有限内在活性有限(yuxin)，与，与受体结合后仅产生较弱效应的受体结合后仅产生较弱效应的配体配体具有冲动剂和拮抗剂的双重具有冲动剂和拮抗剂的双重特性特性第四十九页，共六十四页。局部冲动局部冲动(jdng)(jdng)药特点药特点单独存在为弱冲动剂，与一单独存在为弱冲动剂，与一定量冲动剂同时存在时其效定量冲动剂同时存在时其效应应(xioyng)(xioyng)表现为：表现为：小剂量时，与冲动剂协同；小剂量时，与冲动剂协同；大剂量时，与冲动剂拮抗。大剂量时，与冲动剂拮抗。第五十页，共六十四页。作用于同一受体的药物作用于同一受体的药物(yow)(yow)分类分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全冲动药完全冲动药 强强 强强=1=1局部冲动药局部冲动药 强强 弱弱0 0 1 1拮抗拮抗(ji kn)(ji kn)药药 强强 无无=0=0 二类药合用时互相竞争二类药合用时互相竞争第五十一页，共六十四页。受体类型受体类型(lixng)1.G1.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体3.3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体4.4.细胞细胞(xbo)(xbo)内受体内受体5.5.其它酶类受体其它酶类受体第五十二页，共六十四页。第一信使第一信使 多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。与细胞膜外表的特异受体结合，激活与细胞膜外表的特异受体结合，激活(j hu)受体引起生物受体引起生物学效应。学效应。第五十三页，共六十四页。G-蛋白(dnbi)cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使第二信使 为为第一信使第一信使(xnsh)(xnsh)作用于靶细胞后在作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使细胞浆内产生的信使(xnsh)(xnsh)分子。分子。第五十四页，共六十四页。受体的调节受体的调节(tioji)(tioji)受体处于不断代谢的动态平衡受体处于不断代谢的动态平衡状态状态(zhungti)(zhungti)，其数量、，其数量、亲和力和反响性经常受各种生亲和力和反响性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、理及药理因素的影响而向上、下调节。下调节。第五十五页，共六十四页。调节调节(tioji)(tioji)方式方式受体脱敏受体脱敏(receptor(receptor desensitization)desensitization)：长期使用一种：长期使用一种(y zhn)(y zhn)冲动剂后，组织或细胞冲动剂后，组织或细胞对其敏感性和反响性下降的现象。对其敏感性和反响性下降的现象。第五十六页，共六十四页。冲动冲动(jdng)药特异药特异性脱敏性脱敏仅对一种类型的受体冲仅对一种类型的受体冲动药的反响动药的反响(fnyng)性性下降，而对其他类型受下降，而对其他类型受体冲动药的反响体冲动药的反响(fnyng)性不变性不变第五十七页，共六十四页。冲动冲动(jdng)药非特异药非特异性脱敏性脱敏组织或细胞对一种类型的组织或细胞对一种类型的冲动冲动(jdng)(jdng)药脱敏，而药脱敏，而对其他类型受体冲动对其他类型受体冲动(jdng)(jdng)药的反响性也不药的反响性也不敏感敏感.第五十八页，共六十四页。受体增敏受体增敏(receptor(receptor hypersensitiza-tion)hypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，与受体脱敏相反的一种现象，可因受体冲动剂水平降低或可因受体冲动剂水平降低或长期使用长期使用(shyng)(shyng)拮抗剂拮抗剂而造成。而造成。第五十九页，共六十四页。向上调节向上调节 受体的数目增加受体的数目增加(zngji)(zngji)，可引起受体增敏可引起受体增敏第六十页，共六十四页。向下调节：向下调节：受体的数目减少受体的数目减少(jinsho)(jinsho)，可引起受体脱敏可引起受体脱敏第六十一页，共六十四页。掌握药物的根本作用、不良掌握药物的根本作用、不良反响，药物作用量效关系反响，药物作用量效关系(gun x)(gun x)的根本理论和术的根本理论和术语语了解药物的受体学说了解药物的受体学说第六十二页，共六十四页。Thank You！第六十三页，共六十四页。内容(nirng)总结第三章 药物效应动力学。药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异。并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反响或药理效应.。高度特异性：只能与化构特异性。1.pA2越大，拮抗作用越强.。A图：降低亲和力，但不降低内在活性。曲线(qxin)平行右移，但Emax不变竞争性。曲线(qxin)右下移，Emax降低非竞争性。单独存在为弱冲动剂，与一定量冲动剂同时存在时其效应表现为：。Thank You第六十四页，共六十四页。