浅论妊娠糖尿病发病原因的探讨.docx
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1、浅论妊娠糖尿病发病原因的探讨【关键词】 糖尿病,妊娠;多因子遗传妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指妊娠前无糖尿病和糖耐量异常,在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常,GDM 不包括妊娠前已知的糖尿病患者。GDM 具有餐后高血糖明显、空腹血糖偏低、易出现肾性糖尿等特点,通常发生于妊娠中晚期,并可能同时合并其他类型的糖尿病1。正常妊娠期间,主要代谢改变是抗胰岛素分解葡萄糖作用增加致机体表现为胰岛素敏感度下降。正常妊娠引起的胰岛素敏感度下降不能引起GDM,只有在分泌胰岛素功能受损时,才能共同导致GDM形成。如胰腺细胞功能缺陷、空腹和餐后血糖水平升高
2、、产生葡萄糖的毒性反应,即葡萄糖调节胰腺细胞与肌肉葡萄糖转换体系的反应紊乱。目前GDM确切发病原因尚不清楚,与多种因素有关,现就其发病原因作一综述。1 遗传因素GDM临床可称为早发的2型糖尿病,相同之处有遗传因素,如有DM家族史,或为DM 高发种族,则发病率高。发生妊娠糖尿病的患者将来出现2型糖尿病的危险很大(但与1型糖尿病无关)。因此有人认为引起GDM的基因与引起2型糖尿病的基因可能彼此相关。研究发现,糖尿病家族史、某些糖尿病高发种族可能是GDM的遗传易感因素,并且某些GDM的易感基因同时可能参与2型糖尿病的发病。糖尿病家族史是美籍非洲妇女、拉丁美州妇女、加拿大、墨西哥妇女患GDM的危险因素
3、,是韩国妇女患GDM的独立危险因素。Woil等调查的6 032名妊娠妇女中313名确诊为GDM,糖尿病家族史的OR值为。文献显示,GDM家系中母亲患有2型糖尿病的家族中GDM 的发生率明显增高。前瞻性研究比较244例糖代谢异常孕妇及244例正常孕妇,有糖尿病家族史者分别为%和 %(),并提示一级亲属患有糖尿病或糖尿病亲属越多,孕妇越容易发生GDM;如父母同时患有糖尿病,孕妇发生GDM的可能性比无家族史者增加倍。也有研究证实母系亲属有2型糖尿病家族史是孕妇患GDM的危险因素。GDM孕妇与正常孕妇比较,母亲糖尿病患病率分别为%和% (OR=,95% CI:)。两代母系遗传(母亲及外祖母)明显大于两
4、代父系(父亲及祖父)遗传倾向性,主要发病机制可能既与遗传基因有关,又由于孕妇在胚胎时期就处于糖环境,胰岛细胞增生,存在慢性胰岛素抵抗,一旦怀孕易发生糖代谢异常。2 激素异常妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素,这些激素对胎儿的健康成长非常重要,但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用,因此引发糖尿病。妊娠第2428周是这些激素的高峰时期,也是GDM的常发时间。GDM和2糖尿病均存在高胰岛素抵抗,两者不同之处在于胰岛素抵抗来自妊娠后胎盘的雌、孕激素,胎盘泌乳素以及催乳素、糖皮质激素等;随孕周的增加而导致高胰岛素抵抗状态。同时在妊娠期,可的松的分泌量也增加,可的松具有促进内生性葡萄糖的产生,减少糖元利
5、用的作用,从而降低了胰岛素的作用。因此,简单的理解即胎盘分泌的多种激素是GDM的根源。一些高危对象,如肥胖、高龄者更易发病;而小部分年轻、非肥胖妇女,由于胰岛B细胞功能不足,胰岛素释放减少是其主要原因。正常妊娠期最主要的代谢变化是拮抗胰岛素作用的激素增加,以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性的下降,妊娠晚期时胰岛素敏感度下降达45%80%。胰岛素、C肽水平随妊娠期进展逐渐增加,在怀孕第2428周时快速上升,3234周达到高峰。GDM患者的胰岛素、C肽水平在妊娠2834周时明显高于正常妊娠妇女,存在较正常妊娠妇女更为强烈的胰岛素抵抗。应用体内葡萄糖生理性刺激评价胰岛素反应,GDM患者胰岛素抵抗
6、指数高于正常糖耐量妊娠者。GDM患者血清游离脂肪酸水平明显高于正常孕妇,且血清游离脂肪酸水平与IR呈正相关。3 GDM发病中相关基因有学者认为GDM是2型糖尿病的早期阶段。因此2型糖尿病的研究可作为GDM研究的借鉴,且2型糖尿病与GDM患者均存在胰岛素抵抗,各种基因改变及血清学改变均通过胰岛素抵抗的产生而致病。由于糖尿病是多基因病,所以GDM的基因学尤为重要。磺脲类药物受体(sulfonylurea receptor,SUR)基因 应用PCR扩增和SSCP分析的方法,监测42例GDM和40例女性糖尿病患者的SUR-1基因,结果发现GDM孕妇中有8个不同的变异体,即外显子14K649K(AAG-
7、AAA),内含子15cagGCC-tagGCC,外显子18T759T(ACC-ACT),内含子18ggtgct-tgtgct,外显子21L829L(CTG-TFG),外显子31R1273R(AGA-AGG),外显子33S1369A(TCC-GCC),内含子33tggccg-cggccg。在2型糖尿病患者中有7个不同的变异体(无内含子18ggtgct-tgtgct),GDM及女性糖尿病患者其SUR-1基因的外显子16拼接体位点的tagGCC等位基因与血糖正常者相比频率更高。提示SUR-1基因某些等位基因的特殊基因型及其附近位点的改变,可能与GDM和女性糖尿病患者的发病相关。有研究表明,在GDM患
8、者中,SUR124内含子C等位基因频率及SUR-131外显子A等位基因频率均明显高于正常妊娠者。肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor,TNF-)基因 应用聚合酶链反应,限制性片段长度多态性研究方法检测TNF-基因-308位点等位基因和基因型的分布频率,结果发现GDM组-308多态性位点A等位基因频率及GA+AA基因型频率显着高于正常妊娠组,且差异有显着性,表明TNF-308G/A基因多态性与GDM发病有关,其机制可能通过升高GDM 孕妇血浆中TNF-水平,产生胰岛素抵抗而参与GDM 的发病。1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)基因 Leipold等10研究发现,GDM孕
9、妇与正常孕妇相比,年龄大,体质量指数较高,空腹糖化血红蛋白较高,同时,GDM孕妇娩出新生儿的胰岛素水平较高。在对其中80例孕妇进行PAI-1基因675位点多态性测定时发现,等位基因4G出现的频率为%,而等位基因5G出现的频率为%。其中,%的孕妇基因型为4G/5G,%的孕妇为4G/4G,%孕妇为5G/5G。糖耐量正常的孕妇更易出现5G/5G基因型。因此,GDM与PAI-1基因675位点存在关联,5G/5G基因型也可能成为GDM的一个保护因素。尾加压素基因 近年的研究证实,尾加压素基因多态性与糖尿病有关。GDM孕妇尾加压素基因rs228648位点的G等位基因频率为%,对照组为% (),GDM组孕妇
10、尾加压素基因rs228648位点A等位基因频率为%,对照组为%()。而两组孕妇的G/G基因型频率比较(分别为%和%),差异无显着性。因此,G等位基因可能与GDM发生有关,而尾加压素基因rs228648位点的A型纯合子可能是GDM的重要保护因素11。线粒体基因 现有研究结果表明,线粒体DNA编码区内已发现20余个与2型糖尿病有关或可能有关的突变。通过单链构象多态性(PCR-SS-CP)、限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)及DNA测序的方法研究GDM孕妇及正常妊娠者的线粒体tRNA-Leu基因(3130-4260)及ND1基因,结果发现,在GDM孕妇中共发现5个突变位点,包括3个已知突变33
11、16G-A、3394T-C、3398T-C及2个新的突变位点3254C-A、3399A-T。在研究的137例GDM孕妇中有4例出现tRNA-Leu基因3398(T-C)位点突变,但在对照组中却没有发现类似的突变,表明其与GDM密切相关。已有的研究发现3316G-A及3394T-C突变位点与2型糖尿病密切相关,在GDM孕妇中这2个位点突变的频率明显高于对照组。因此线粒体基因突变可能与一部分GDM孕妇密切相关12。HLA-类基因 有研究者采用PCR-SSCP法对88例GDM患者进行多位点基因测定,发现DRB10405-DQA1*0302-DQB1*0401、DRB10901-DQA1*0302-D
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