第三章-镇痛药.ppt

第七章第七章 阿片阿片(pin)样镇痛药样镇痛药（Opioid Analgesics）烟台大学烟台大学(dxu)药学院药学院毕毅毕毅第一页，共七十九页。本本节节讨讨论论的的镇镇痛痛药药作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统的的阿阿片片受受体体，镇镇痛痛作作用用强强，一一般般用用于于严严重重创创伤伤或或烧烧伤伤等等急急性性锐锐痛痛，但但副副作作用用较较为为严严重重，反反复复(fnf)(fnf)应应用用后后易易产产生生成成瘾瘾性性、耐耐受受性性以以及及呼呼吸吸抑抑制制等等，过过去去被被称称为为麻麻醉醉性性镇镇痛痛药药（Narcotic Narcotic AnalgesicsAnalgesics），受受国国家家颁颁布布的的麻醉药品管理办法的管制。麻醉药品管理办法的管制。但但实实际际上上很很多多药药物物在在镇镇痛痛时时并并不不引引起起麻麻醉醉作作用用,目目前统称为前统称为阿片样镇痛药阿片样镇痛药2第二页，共七十九页。非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛慢性钝痛。麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症的绞痛和癌症(i zhn)等引起的等引起的急性锐痛急性锐痛。所有中枢神经。所有中枢神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。系统抑制剂都可以减轻疼痛。3第三页，共七十九页。镇痛药的发展镇痛药的发展(fzhn)吗啡的发现吗啡的发现公元前公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿年古希腊人用罂粟的浆汁（阿 片）来治疗疾片）来治疗疾病病(jbng)1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡品吗啡1923年才阐明吗啡的化学结构年才阐明吗啡的化学结构1952年吗啡全合成成功年吗啡全合成成功1968年证明其绝对构型。年证明其绝对构型。1975年，年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被发现，被发现，之后又发现了之后又发现了内啡肽，强啡肽内啡肽，强啡肽等内源性物质等内源性物质 4第四页，共七十九页。5第五页，共七十九页。6第六页，共七十九页。7第七页，共七十九页。镇痛药镇痛药镇痛药根据来源的不同可分为三类：镇痛药根据来源的不同可分为三类：吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物合成镇痛药合成镇痛药内源性镇痛物质内源性镇痛物质(wzh)它它们们包包括括阿阿片片生生物物碱碱中中的的主主要要成成分分吗吗啡啡，对对吗吗啡啡进进行行结结构构修修饰饰或或结结构构简简化化发发展展的的合合成成镇镇痛痛药药及及体体内内存存在在的的具具有有吗吗啡啡样样镇镇痛痛作作用的肽类物质。用的肽类物质。8第八页，共七十九页。它们通过与体内存在的它们通过与体内存在的阿片受体（阿片受体（、N/OFQ四种）四种）结合呈现镇痛结合呈现镇痛(zhn tn)及多种药及多种药理作用。理作用。这些受体可分别再细分为这些受体可分别再细分为1,2,1,2,3;1,2等亚型等亚型.9第九页，共七十九页。第一节第一节 吗啡及相关吗啡及相关(xinggun)的阿片样激动剂的阿片样激动剂一一.阿片生物碱类阿片生物碱类吗啡吗啡(ma fi)含含5个手性中心（个手性中心（5R，6S，9R，13S和和14R），），B/C环呈顺式，环呈顺式，C/D环呈反式，环呈反式，C/E环呈环呈顺式顺式 10第十页，共七十九页。环的特征环的特征(tzhng)A环：苯环环：苯环(bn hun)B环环:环己烯环己烯C环：环己烯环：环己烯D环：哌啶环环：哌啶环E环：二氢呋喃环环：二氢呋喃环在质子化状态的时候，呈三维在质子化状态的时候，呈三维“T”型型（P172）11第十一页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)的化学结构的化学结构特征特征3-酚羟基酚羟基(qingj)：具弱酸性，易氧化：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环双键：可用于还原成饱和环12第十二页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)的氧化的氧化由于吗啡结构中存在由于吗啡结构中存在(cnzi)酚羟基，易被氧化。吗啡盐类酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗双吗啡啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine），以及），以及N-氧化吗啡氧化吗啡。13第十三页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)的脱水重排的脱水重排吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水(tu shu)重排，生成重排，生成阿扑吗啡阿扑吗啡（Apomorphine）阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被氧化为邻醌阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被氧化为邻醌阿扑吗啡水溶液在碱性条件下，加碘试剂生成的氧阿扑吗啡水溶液在碱性条件下，加碘试剂生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色，中国化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色，中国药典用此方法对吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查药典用此方法对吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查14第十四页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)的体内代谢的体内代谢(P173)15第十五页，共七十九页。吗啡的用途吗啡的用途吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于临床主要用于抑制剧烈疼痛抑制剧烈疼痛(tngtng)，亦用于麻醉前给，亦用于麻醉前给药药。现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产。现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产生便秘的不良反应生便秘的不良反应.连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国家法令连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国家法令进行管理进行管理16第十六页，共七十九页。二、早期对吗啡二、早期对吗啡(ma fi)的结构改修饰的结构改修饰对吗啡的结构修饰对吗啡的结构修饰(xish)主要集中在：主要集中在：3-位酚羟基位酚羟基6-位醇羟基位醇羟基7-，8-位间的双键位间的双键14位的氢原子位的氢原子C-4和和C-5间的醚键间的醚键17-位氮原子上的取代位氮原子上的取代基等。基等。17第十七页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)3位酚羟基醚化位酚羟基醚化吗啡吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要低，临床上主要(zhyo)用于镇咳用于镇咳甲基化得到甲基化得到可待因（可待因（Codeine）镇痛活性镇痛活性是吗啡的是吗啡的1/7，镇咳作用是吗啡的，镇咳作用是吗啡的1/4，成，成瘾性较小，临床主要用作镇咳药。瘾性较小，临床主要用作镇咳药。乙基化得到乙基化得到乙基吗啡（乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）18第十八页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)3位酚羟基醚化位酚羟基醚化可待因可待因 R=CH3，乙基吗啡乙基吗啡(ma fi)R=C2H5可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中等可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性和成疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性和成瘾性都比吗啡轻瘾性都比吗啡轻19第十九页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)6位醇羟基位醇羟基吗啡吗啡6位醇羟基醚化位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强或酯化镇痛作用增强(zngqing)，成瘾性加强。，成瘾性加强。如如异可待因异可待因、6-乙酰乙酰吗啡吗啡。异可待因异可待因 R=Me 5倍倍6-乙酰吗啡乙酰吗啡(ma fi)R=Ac 4倍倍20第二十页，共七十九页。吗啡吗啡6-位醇羟基位醇羟基(qingj)改造改造将吗啡分子中两将吗啡分子中两个羟基酯化，其个羟基酯化，其二乙酸酯称为二乙酸酯称为海海洛因（洛因（Heroin）镇痛作用为吗啡镇痛作用为吗啡的的510倍。但成倍。但成瘾性更为严重，瘾性更为严重，所以所以(suy)是禁用是禁用的毒品。的毒品。21第二十一页，共七十九页。其他部位其他部位(bwi)的修饰（的修饰（1）将吗啡结构中将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡为氢吗啡酮酮（Hydromorphinone），镇），镇痛痛(zhn tn)作用作用为为吗啡吗啡810倍；将氢吗啡酮的倍；将氢吗啡酮的3位羟基位羟基甲甲基化得基化得到氢可酮（到氢可酮（Hydrocodone）。22第二十二页，共七十九页。其他部位其他部位(bwi)的修饰（的修饰（1）氢吗啡氢吗啡(ma fi)酮：酮：R=H，镇痛作用为吗啡，镇痛作用为吗啡(ma fi)810倍；倍；氢可酮：氢可酮：R=Me23第二十三页，共七十九页。其他其他(qt)部位的修饰（部位的修饰（2）在氢吗啡在氢吗啡(ma fi)酮分子中酮分子中14位引入羟基称为位引入羟基称为羟羟吗啡酮（吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的的3位羟基甲基化得到位羟基甲基化得到羟考酮羟考酮（Oxycodone）24第二十四页，共七十九页。其他部位其他部位(bwi)的修饰（的修饰（2）羟吗啡酮羟吗啡酮,R=H,镇痛镇痛(zhn tn)作用强于吗啡，但副作用强于吗啡，但副作用也增大；作用也增大；羟考酮羟考酮,R=Me25第二十五页，共七十九页。其他其他(qt)部位的修饰（部位的修饰（3）在双氢吗啡酮的在双氢吗啡酮的5位引位引入甲基得到入甲基得到米托邦米托邦（Metopon），其镇，其镇痛痛(zhn tn)作用与成瘾作用与成瘾性分化较为显著，镇性分化较为显著，镇痛痛(zhn tn)作用比吗啡作用比吗啡强强3倍，而且成瘾性倍，而且成瘾性小。小。26第二十六页，共七十九页。吗啡吗啡(ma fi)的的N-CH3吗啡的吗啡的N-CH3去除后活性丧失；去除后活性丧失；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有只有(zhyu)N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为镇痛作用约为吗啡的吗啡的14倍。倍。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮拮抗剂抗剂，如吗啡拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（纳洛酮（Naloxone)。27第二十七页，共七十九页。激动剂转成为激动剂转成为(chngwi)拮抗剂拮抗剂28第二十八页，共七十九页。三、其他三、其他(qt)的的激动剂激动剂（合成镇痛药）（合成镇痛药）第二十九页，共七十九页。（一）吗啡（一）吗啡(ma fi)喃类化合物喃类化合物吗啡分子中去掉吗啡分子中去掉E环（呋喃环（呋喃(fnn)环）环）后的衍后的衍生物称吗啡喃类化合物生物称吗啡喃类化合物吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性依赖性对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃类类吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成30第三十页，共七十九页。3位引入羟基，得到位引入羟基，得到左啡诺左啡诺（Levorphanol），镇痛），镇痛(zhn tn)作用约为吗作用约为吗啡的啡的4倍倍，临床用其酒石酸盐临床用其酒石酸盐31第三十一页，共七十九页。布托啡诺（布托啡诺（Butophanol）是）是受体拮抗剂，受体拮抗剂，受体激动受体激动(jdng)剂（剂（P176有误），成瘾性小，有误），成瘾性小，具有激动具有激动(jdng)-拮抗双重作用拮抗双重作用 32第三十二页，共七十九页。（二）苯吗喃类化合物（二）苯吗喃类化合物 苯吗喃类是吗啡分子中去掉苯吗喃类是吗啡分子中去掉C、E环后的环后的衍生物衍生物C、E环不是环不是(b shi)镇痛活性所必需的镇痛活性所必需的镇痛活性和成瘾性并不一定共存镇痛活性和成瘾性并不一定共存苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成成33第三十三页，共七十九页。美他佐辛美他佐辛34第三十四页，共七十九页。非那左辛（非那左辛（Phenazocine）为为受体激动剂，受体激动剂，镇痛镇痛(zhn tn)作用约为吗啡作用约为吗啡10倍倍 35第三十五页，共七十九页。喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新），镇痛新）具有具有(jyu)激激动动-拮抗双重作用，为拮抗双重作用，为受体激动剂，对受体激动剂，对受体受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药，属于第一个非麻醉性药，属于第一个非麻醉性镇痛药镇痛药36第三十六页，共七十九页。（三）哌啶类化合物（三）哌啶类化合物去掉了吗啡去掉了吗啡(ma fi)的的B，C，E环环B，C，E环不是镇痛药所必须的环不是镇痛药所必须的起效快，持续时间短起效快，持续时间短仍然具有不同程度的副作用仍然具有不同程度的副作用37第三十七页，共七十九页。1938年，意外年，意外(ywi)发现哌替啶发现哌替啶哌替啶（哌替啶（Pethidine）38第三十八页，共七十九页。盐酸(yn sun)哌替啶（Pethidine Hydrochloride）化学名为化学名为1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名又名度冷丁度冷丁（Dolantin）。）。本本 品品 为为 白白 色色(bis)结结 晶晶 性性 粉粉 末末，无无 臭臭，mp 186190。极极易易溶溶于于水水，溶溶于于乙乙醇醇、丙丙酮酮、醋醋酸酸乙乙酯酯，水溶液水溶液pH为为45。本本品品常常温温下下在在空空气气中中稳稳定定，但但容容易易吸吸潮潮，制制成成的的片剂吸潮后易变黄，故应片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存密闭保存。39第三十九页，共七十九页。本本品品结结构构中中虽虽然然有有酯酯键键，但但由由于于苯苯基基的的空空间间位位阻阻效效应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下易水解。应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下易水解。本本品品与与苦苦味味酸酸乙乙醇醇溶溶液液反反应应，生生成成黄黄色色苦苦味味酸酸盐盐，mp 188191，可作为本品鉴别。，可作为本品鉴别。本本品品口口服服由由于于首首过过效效应应代代谢谢，生生物物利利用用度度约约50%，因因此此常常以以注注射射(zhsh)给给药药。经经肝肝代代谢谢主主要要发发生生酯酯基基水水解解及及N-脱脱甲甲基基反反应应，生生成成哌哌替替啶啶酸酸、去去甲甲哌哌替替啶啶和和去去甲甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。本本品品临临床床上上主主要要用用于于各各种种剧剧烈烈疼疼痛痛，如如创创伤伤、术术后后和和癌癌症症晚晚期期等等引引起起的的疼疼痛痛，也也用用于于分分娩娩疼疼痛痛及及内内脏脏绞绞痛痛等，成瘾性比吗啡弱。等，成瘾性比吗啡弱。40第四十页，共七十九页。哌替啶的合成哌替啶的合成(hchng)路线路线41第四十一页，共七十九页。哌替啶哌替啶4-位的位的-COO-转变转变(zhunbin)为为-OCO-时，时，镇痛作用增强，同时在哌啶环镇痛作用增强，同时在哌啶环3位引入甲基位引入甲基得到得到阿法罗定（阿法罗定（-prodine）和）和倍他罗定倍他罗定（-prodine）42第四十二页，共七十九页。N-甲基以较大基团取代，镇痛作用甲基以较大基团取代，镇痛作用(zuyng)增强增强去痛定去痛定(Piminodine)，阿尼利定阿尼利定(Anileridine)43第四十三页，共七十九页。将将4-苯基修饰苯基修饰(xish)为为4-苯氨基苯氨基芬太尼芬太尼(Fentanyl).44第四十四页，共七十九页。枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）化化学学(huxu)名名为为N-苯苯基基-N-1-(2-苯苯乙乙基基)-4-哌哌啶基啶基丙酰胺枸橼酸盐。丙酰胺枸橼酸盐。45第四十五页，共七十九页。本本品品为为白白色色结结晶晶性性粉粉末末，味味苦苦，mp 149151。易易溶溶于于热热异异丙丙醇醇，溶溶于于水水和和甲甲醇醇，微微溶溶于于氯氯仿仿和和乙乙醚醚。水溶液显酸性。水溶液显酸性。本本品品水水溶溶液液加加苦苦味味酸酸试试液液，生生成成黄黄色色苦苦味味酸酸盐盐，mp 173176。本品加甲醛硫酸试液显橙红色。本品加甲醛硫酸试液显橙红色。本本品品为为强强效效镇镇痛痛药药，作作用用快快而而持持续续时时间间短短，副副反反应应较较小小，临临床床用用于于各各种种剧剧痛痛，如如外外科科手手术术中中和和手手术术后后的的镇镇痛痛(zhn tn)和和癌癌症症的的镇镇痛痛(zhn tn)，与与麻麻醉醉药药合合用用作作为为辅助麻醉用药。辅助麻醉用药。枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）46第四十六页，共七十九页。在芬太尼的哌啶环在芬太尼的哌啶环4位引入小的含位引入小的含C或含或含O基团基团(j tun)阿芬太尼（阿芬太尼（Alfentanil，8-29），），舒芬太尼（舒芬太尼（Sufentanil，8-30）卡芬太尼（卡芬太尼（Carfentanil，8-31）47第四十七页，共七十九页。在阿芬太尼（在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗中，舒芬太尼治疗(zhlio)指数最高，安全性好。指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。临床通常用于手术中辅助麻醉。名称名称ED50/mgkg-1相相对对强强度度ID50/mgkg-1治治疗疗指数指数LD50/ED50哌哌替替啶啶6.0129.04.8芬太尼芬太尼0.0115503.177阿芬太尼阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼卡芬太尼0.00034178003.41000048第四十八页，共七十九页。瑞芬太尼（瑞芬太尼（Remifentanil）新的选择性新的选择性受体激动剂，作用强于阿芬太尼受体激动剂，作用强于阿芬太尼1530倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间水解，因此作用时间(shjin)短促，无累积性阿片样效短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。期间止痛、插管和手术切口止痛等。49第四十九页，共七十九页。羟甲芬太尼（羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）我国我国发现的一个发现的一个(y)强效镇痛剂，其镇痛作用（小强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的倍，为吗啡的15 000多倍，多倍，本品是研究镇痛机理和药物本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药受体相互作用的工具药物物50第五十页，共七十九页。（四）氨基（四）氨基(nj)酮类酮类美沙酮（美沙酮（Methadone）1946年进入年进入(jnr)临床，为临床，为受体激动剂受体激动剂可以口服，作用时间长，耐受性，成瘾性发生较可以口服，作用时间长，耐受性，成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可以用来戒除海洛因成瘾，慢，戒断症状略轻，可以用来戒除海洛因成瘾，但需终身服药，存在严重缺点但需终身服药，存在严重缺点51第五十一页，共七十九页。盐盐酸酸美美沙沙酮酮为为无无色色结结晶晶或或白白色色结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，味味苦苦，mp 230234。易易溶溶于于乙乙醇醇、氯仿，极易溶于水，几乎不溶于乙醚。氯仿，极易溶于水，几乎不溶于乙醚。本本品品分分子子中中含含有有一一个个手手性性碳碳原原子子，具具有有旋旋光光性性，其其左左旋旋体体的的镇镇痛痛活活性性大大于于右右旋旋体体，临床上用其外消旋体。临床上用其外消旋体。本品的羰基由于位阻较大，因而本品的羰基由于位阻较大，因而(yn r)化学反化学反应活性显著降低，不能发生一般羰基可进应活性显著降低，不能发生一般羰基可进行的反应。行的反应。52第五十二页，共七十九页。本本品品水水溶溶液液遇遇常常见见的的生生物物碱碱试试剂剂能能生生成成沉沉淀淀。如如与与苦苦味味酸酸产产生生(chnshng)沉沉淀淀，与与甲甲基基橙橙试液反应生成黄色复盐沉淀。试液反应生成黄色复盐沉淀。本本品品在在体体内内的的代代谢谢途途径径是是N-氧氧化化、N-去去甲甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。反应等。本本品品适适用用于于各各种种剧剧烈烈疼疼痛痛，还还用用于于海海洛洛因因成瘾的戒除治疗。成瘾的戒除治疗。53第五十三页，共七十九页。美沙酮的体内美沙酮的体内(t ni)代谢代谢 54第五十四页，共七十九页。右丙氧芬（右丙氧芬（Propoxyphene)1957年用于临床，其左旋体没有镇痛年用于临床，其左旋体没有镇痛(zhn tn)作用作用但却是有效的镇咳药。但却是有效的镇咳药。55第五十五页，共七十九页。（五）氨基（五）氨基(nj)四氢萘类（自学）四氢萘类（自学）（六）环己烷衍生物（自学）（六）环己烷衍生物（自学）56第五十六页，共七十九页。四四.高效高效(o xio)受体激动剂受体激动剂以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛反应，生成的化合物，其镇痛(zhn tn)作作用与吗啡相当用与吗啡相当 57第五十七页，共七十九页。立体立体(lt)构型比较构型比较58第五十八页，共七十九页。将蒂巴因与甲基乙烯酮通过将蒂巴因与甲基乙烯酮通过(tnggu)Diels-Alder反应，生成的化合物与反应，生成的化合物与不同的不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链随碳链R延长而增大，延长而增大，R为为正丙基时镇痛作用最强正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的，为吗啡的59倍，碳倍，碳链再增长时，作用减弱链再增长时，作用减弱。59第五十九页，共七十九页。埃托啡（埃托啡（Etorphine）和）和二氢埃托啡（二氢埃托啡（Dihydroetorphine）60第六十页，共七十九页。埃托啡埃托啡（依托啡）是最突出（依托啡）是最突出(t ch)的一个，镇的一个，镇痛效力为吗啡的痛效力为吗啡的1000至至10000倍，但是治倍，但是治疗指数低，呼吸抑制作用难被阿片样拮抗疗指数低，呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，可用于大动物的剂逆转，未能用于临床，可用于大动物的捕捉和控制。捕捉和控制。双氢埃托啡双氢埃托啡，其镇痛作用比埃托啡更强，其镇痛作用比埃托啡更强，现已用于晚期癌症疼痛的治疗，但存在较现已用于晚期癌症疼痛的治疗，但存在较强的精神和躯体依赖性，成瘾性强，在我强的精神和躯体依赖性，成瘾性强，在我国按照麻醉药品管理。国按照麻醉药品管理。61第六十一页，共七十九页。第二节第二节 阿片阿片(pin)样拮抗剂和阿片样拮抗剂和阿片(pin)样激动样激动/拮抗剂拮抗剂一一.阿片样拮抗剂阿片样拮抗剂 吗啡等具有刚性结构的阿片样镇痛药吗啡等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的分子中的N-甲基被烯丙基甲基被烯丙基,环丙基甲基等较环丙基甲基等较大基团取代后大基团取代后,成为成为拮抗剂拮抗剂,但对其他类但对其他类型型(lixng)(lixng)的阿片受体如的阿片受体如受体受体,仍然可能有激仍然可能有激动活性动活性.丁丙诺啡丁丙诺啡例外例外.62第六十二页，共七十九页。63第六十三页，共七十九页。烯丙吗啡具有阿片样激动烯丙吗啡具有阿片样激动/拮抗双重作用拮抗双重作用,属于属于阿片样激动阿片样激动/拮抗剂拮抗剂,在在受体上可以受体上可以拮抗吗啡的全部生理活性拮抗吗啡的全部生理活性,在在受体上具有受体上具有激动活性激动活性单独使用具有镇痛作用单独使用具有镇痛作用,而且几乎没有成瘾而且几乎没有成瘾性性,而在镇痛剂量时而在镇痛剂量时,具有严重焦虑具有严重焦虑(jiol)(jiol),致致幻等精神症状幻等精神症状,所以不能作为镇痛药物使用所以不能作为镇痛药物使用.但是它使人们认识到但是它使人们认识到阿片样激动阿片样激动/拮抗剂具拮抗剂具有成瘾小的特点有成瘾小的特点,促进了此类药物的发展促进了此类药物的发展.64第六十四页，共七十九页。二二.阿片阿片(pin)样激动样激动/拮抗剂拮抗剂是最早进入临床研究的此类药物是最早进入临床研究的此类药物,具有具有(jyu)受体受体激动和激动和受体拮抗活性受体拮抗活性65第六十五页，共七十九页。布托啡诺，纳布布托啡诺，纳布(n b)啡啡为竞争性为竞争性受体拮抗受体拮抗剂，剂，受体激动剂受体激动剂丁丙诺啡丁丙诺啡，为，为受体强部分激动剂，受体强部分激动剂，受受体部分激动剂，体部分激动剂，受体拮抗剂受体拮抗剂地佐辛地佐辛，可能为，可能为受体部分激动剂，受体部分激动剂，受受体激动剂体激动剂66第六十六页，共七十九页。第三节、内源性阿片第三节、内源性阿片(pin)样肽样肽类类（Endogenic Analgesics）了解了解(lioji)第六十七页，共七十九页。脑啡肽（脑啡肽（Enkephaline，1975）包括包括(boku)：甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH68第六十八页，共七十九页。内啡肽（内啡肽（Endorphin）H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-5 10Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-15 20Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly-OH 25 3069第六十九页，共七十九页。强啡肽（强啡肽（Dynorphin）H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-5 Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH 10 15Most potent among natural peptides70第七十页，共七十九页。脑啡肽类似物脑啡肽类似物(Analogues of enkephalins)Agonists and a little activity H-L-Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-OH Orally active H-L-Tyr-D-AA-Gly-(N-Me-)L-Phe-L-Met-OHAntagonist to receptor N,N-diallyl-L-Tyr-aib-aib-L-Phe-L-Leu-OH (aib=alpha-amiobutyric acid)71第七十一页，共七十九页。第四节第四节 阿片阿片(pin)样镇痛药的结构样镇痛药的结构-活性关系活性关系一一.受体激动剂的构效关系（受体激动剂的构效关系（P190P190）二二.受体激动剂的构效关系（自学受体激动剂的构效关系（自学(zxu)(zxu)）三三.受体激动剂的构效关系（自学）受体激动剂的构效关系（自学）四四.阿片样肽类的构效关系（自学）阿片样肽类的构效关系（自学）72第七十二页，共七十九页。第五节、阿片第五节、阿片(pin)受体模型受体模型（Models of the Opioid Receptor)P192第七十三页，共七十九页。74第七十四页，共七十九页。（1 1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。（2 2）有一个碱性）有一个碱性(jin xn)(jin xn)中心，并在生理中心，并在生理pHpH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。的阴离子以静电引力相结合。（3 3）碱性中心和平坦的芳环处在同一平面）碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应面的前方，正好和受体的凹槽相适应。三点结合三点结合(jih)模型模型75第七十五页，共七十九页。Diagram of the surface of the analgesic receptor76第七十六页，共七十九页。四点结合(jih)的受体模型77第七十七页，共七十九页。掌握掌握(zhngw)要求要求一级结构：盐酸吗啡，盐酸哌替啶，枸橼酸芬太尼一级结构：盐酸吗啡，盐酸哌替啶，枸橼酸芬太尼二级结构：海洛因，盐酸美沙酮，磷酸可待因，盐酸二级结构：海洛因，盐酸美沙酮，磷酸可待因，盐酸纳络酮，酒石酸布托啡喏纳络酮，酒石酸布托啡喏掌握掌握受体镇痛药物的构效关系（重点在于理清哪种受体镇痛药物的构效关系（重点在于理清哪种药物属于拮抗剂，哪种属于激动剂，哪种既有激动又药物属于拮抗剂，哪种属于激动剂，哪种既有激动又有拮抗作用，分别作用于哪个亚型的受体）有拮抗作用，分别作用于哪个亚型的受体）掌握盐酸哌替啶的合成掌握盐酸哌替啶的合成了解了解(lioji)吗啡类药物的结构改造吗啡类药物的结构改造了解吗啡受体模型了解吗啡受体模型78第七十八页，共七十九页。内容(nirng)总结第七章 阿片样镇痛药。1,2等亚型.。乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）。将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin）镇痛作用(zuyng)为吗啡的510倍。非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用(zuyng)约为吗啡10倍。去痛定(Piminodine)，阿尼利定(Anileridine)。如与苦味酸产生沉淀，与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。78第七十九页，共七十九页。