第二章第三节-抗精神失常药.ppt

第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药Antipsychotic Drugs第一页，共七十九页。抗精神失常药分类抗精神失常药分类(fn li)(fn li)n n抗精神病药（本节）n抗抑郁药（4节）n抗躁狂症n n抗焦虑药第二页，共七十九页。抗精神病药抗精神病药n抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉(hunju)(hunju)、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状n n强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药第三页，共七十九页。药物药物(yow)(yow)特点特点n n具有不同程度的镇静作用n n抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用n长期(chngq)(chngq)应用一般无成瘾性第四页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制n n目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关(y(y ugun)ugun)n n本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能第五页，共七十九页。化学化学(huxu)(huxu)结构分类结构分类n n1,吩噻嗪类n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类n n4,二苯氮卓类n n5,其它(qt)(qt)类第六页，共七十九页。本节主要本节主要(zh(zh yo)yo)授课内容授课内容n1.盐酸(yn sun)(yn sun)氯丙嗪n2.氯氮平第七页，共七十九页。第八页，共七十九页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)氯丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸(yn sun)(yn sun)氯丙嗪氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride第九页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)和命名和命名n nN，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐n n2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamin第十页，共七十九页。复习复习(fx)(fx)指示氢指示氢n n-10H-n n 1H-吡咯(b(b lu)lu)2H-吡咯 3H-吡咯第十一页，共七十九页。三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物(yow)(yow)n母环吩噻嗪的基本结构n n 为两个苯环，联结一个(y(y )含硫和氮原子的主环的三环结构化合物第十二页，共七十九页。三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物(yow)(yow)n不在同一平面n n 二个苯环沿N-S轴折叠(zhdi)(zhdi)形成平面角第十三页，共七十九页。发现发现(fxin)(fxin)n n在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现(fxin)(fxin)具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间第十四页，共七十九页。发现发现(fxin)(fxin)n n研究构效关系n发现(fxin)(fxin)Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用n n为精神病的化学治疗开辟了新的领域第十五页，共七十九页。第十六页，共七十九页。第十七页，共七十九页。精神病的治疗精神病的治疗(zhlio)(zhlio)n n1917 疟疾治疗n n1922 睡眠(shumin)(shumin)治疗n n1927 胰岛素休克治疗n n1936 精神外科治疗n n1936 电休克治疗n n1949 锂盐治疗n n1952 氯丙嗪第十八页，共七十九页。合成合成(hchng)(hchng)分析分析n n吩噻嗪的合成(hchng)(hchng)第十九页，共七十九页。合成合成(hchng)(hchng)路线路线第二十页，共七十九页。理化理化(l(l hu)hu)性质性质n n1，还原性n2,鉴别(jinbi)(jinbi)反应第二十一页，共七十九页。还原性还原性n有苯并噻嗪母环，易被氧化n n 注射液在日光作用注射液在日光作用(zuyng)(zuyng)下引起变质，下引起变质，pHpH值下降值下降n n 部分病人用药后发生严重的光化毒反应部分病人用药后发生严重的光化毒反应第二十二页，共七十九页。光化光化(unun hu)hu)毒反应毒反应第二十三页，共七十九页。用抗氧剂用抗氧剂n注射液中加入抗氧剂可阻止(z(z zhzh)变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等第二十四页，共七十九页。鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)反应反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成(xngchng)(xngchng)自由基或醌式结构而显红色第二十五页，共七十九页。鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)反应反应nb,与三氯化铁试液作用(zuyng)(zuyng)显稳定的红色n nc,苦味酸盐结晶n n（mp.175179）第二十六页，共七十九页。体内体内(t(t ni)ni)代谢代谢n n在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化n体内代谢极复杂 在尿中存在(cnzi)(cnzi)20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种n主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等第二十七页，共七十九页。代谢代谢(dixi)(dixi)过程过程第二十八页，共七十九页。临床临床(ln chun(ln chun)应用应用n n多方面的药理作用，安定作用较强n n治疗(zhlio)(zhlio)精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等第二十九页，共七十九页。X-线衍射结构线衍射结构(jigu)(jigu)测定测定n nChlorpromazine和多巴胺的构象(u xinu xin)能部分重叠第三十页，共七十九页。2位的氯原子位的氯原子(yunz(yunz)的作用的作用n引起分子(fnz(fnz)不对称性n n抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯核n失去氯 则无抗精神病作用第三十一页，共七十九页。大脑大脑(dn(dn o)o)的多巴通道的多巴通道第三十二页，共七十九页。Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系(gun x)(gun x)第三十三页，共七十九页。Chlorpromazine的衍生物的衍生物n乙酰丙嗪第三十四页，共七十九页。Chlorpromazine的衍生物的衍生物n n 奋乃静 氟奋乃静第三十五页，共七十九页。Chlorpromazine的衍生物的衍生物n 三氟拉嗪 哌泊塞嗪第三十六页，共七十九页。Chlorpromazine的衍生物的衍生物n 美索达嗪第三十七页，共七十九页。第三十八页，共七十九页。奋乃静（奋乃静（PerphenazinePerphenazine）n n过非那嗪(chloro)phen(othiazinpropylpi)perazine(ethanol)第三十九页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)n n与Chlorpromazine 作用(zuyng)(zuyng)相似 强6-10倍第四十页，共七十九页。氟奋乃静的长效药物氟奋乃静的长效药物(yow)(yow)n n利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯n n改变脂溶性，延长作用时间n n供肌注的长效药物适用(shyng)(shyng)于拒服药、以及需长期治疗的患者第四十一页，共七十九页。氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效(yo xio)两周药效药效(yo xio)四周四周第四十二页，共七十九页。氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixenen n泰尔登第四十三页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)特点特点n有双键 存在(cnzi)(cnzi)几何异构体 顺式（顺式（）和反式（）和反式（）抗精神病作用 顺式比反式强7倍第四十四页，共七十九页。解释解释(jish)(jish)n n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分(b fen)(b fen)重叠第四十五页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)n与Chlorpromazine相似(xin(xin s)s)n用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症第四十六页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)改造改造泰尔登类似物泰尔登类似物氟哌噻吨珠氯噻醇第四十七页，共七十九页。第四十八页，共七十九页。氯氮平氯氮平 Clozapinen n氯扎平第四十九页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)特点特点n n属二苯二氮卓类抗精神病药n n三环母核不在同一平面使哌嗪环自由(zyu)(zyu)旋转受限第五十页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)n广谱抗精神病药，作用强n临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能(knng)(knng)有效第五十一页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)靶点靶点n n可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率同于其它同于其它(qt)(qt)抗精神病药抗精神病药n n但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱第五十二页，共七十九页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)毒性毒性n n在微粒体或嗜中性在微粒体或嗜中性(zhngxng)(zhngxng)白血球和骨髓细胞白血球和骨髓细胞中中n n产生硫醚类代谢物产生硫醚类代谢物n n从而产生毒性从而产生毒性第五十三页，共七十九页。第五十四页，共七十九页。药物药物(yow)(yow)代谢代谢n n口服吸收好，口服吸收好，肝脏首过代谢肝脏首过代谢n n生物生物(shngw)(shngw)利用度利用度 50%n n 在体内经在体内经N-氧化，氧化，N-去甲基，去卤素等去甲基，去卤素等广泛代谢广泛代谢n n代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出n n仅仅5%以原药排出以原药排出第五十五页，共七十九页。构效关系构效关系(gun x)(gun x)n n集中集中(jzhng)(jzhng)在在2，5，8位的取代位的取代n n得到一系列常用药物得到一系列常用药物第五十六页，共七十九页。研究研究(ynji)(ynji)目标目标n n分开分开(fn ki)(fn ki)抗精神病作用与锥体外系副作用抗精神病作用与锥体外系副作用 ClozapineClozapine具有较好的抗精神病作用，锥具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍碍第五十七页，共七十九页。非经典非经典(jngdi(jngdi n)n)的抗精神病药的抗精神病药利培酮奥氮平第五十八页，共七十九页。主要主要(zh(zh yo)yo)内容内容n1、重点、重点(zhngdi(zhngdi n)n)药物药物盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪n n2、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物三环类三环类非典型非典型第五十九页，共七十九页。第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药Antidepressants第六十页，共七十九页。抑郁症抑郁症 n n抑郁症是一种常见的抑郁症是一种常见的精神疾精神疾病病，主要表现为情绪低落，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，缺乏主动性，自责自罪，饮饮食食、睡眠睡眠差，担心自己患有差，担心自己患有各种疾病，感到各种疾病，感到(g(g ndo)ndo)全身多全身多处不适，严重者可出现自杀处不适，严重者可出现自杀念头和行为。念头和行为。第六十一页，共七十九页。抑郁症属精神病抑郁症属精神病n n表现表现 情绪异常低落情绪异常低落常有强烈常有强烈(qin(qin li)li)的自杀倾向的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状自主神经或躯体性伴随症状第六十二页，共七十九页。抑郁症的机制抑郁症的机制(jzh)(jzh)n n可能与脑内神经递质浓度的降低可能与脑内神经递质浓度的降低(jingd)(jingd)有关有关去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）第六十三页，共七十九页。抗抑郁药分类抗抑郁药分类(fn li)(fn li)n n按作用机制按作用机制(jzh)(jzh)去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取重摄取抑制剂抑制剂（三环类抗抑（三环类抗抑郁药）郁药）单胺单胺氧化酶抑制剂氧化酶抑制剂（MAOIsMAOIs）选择性选择性5-5-羟色胺羟色胺重重摄摄取抑制剂取抑制剂（SSRIsSSRIs）其他类其他类第六十四页，共七十九页。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)丙咪嗪盐酸丙咪嗪盐酸(yn sun)(yn sun)丙咪嗪丙咪嗪 ImipramineHydrochloriden乙撑基替代(tdi)(tdi)吩噻嗪的硫第六十五页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)与化学名与化学名n nN，N-二甲基二甲基-10，11-二氢二氢-5H-二苯并二苯并b，f氮杂卓氮杂卓-5-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐n n3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride 第六十六页，共七十九页。发现发现(fxin)(fxin)n n1940s 合成的二苄亚胺化合物之一合成的二苄亚胺化合物之一n n动物动物(dngw)(dngw)试验试验-作镇静的临床试验作镇静的临床试验n n临床观察，发现对抑郁症病人有效临床观察，发现对抑郁症病人有效n n以后以后 被用作抗抑郁药被用作抗抑郁药第六十七页，共七十九页。稳定性稳定性n n本品固体及水溶液稳定本品固体及水溶液稳定(wndng)(wndng)n n 加速试验中发生降解加速试验中发生降解第六十八页，共七十九页。代谢代谢(dixi)(dixi)途径途径n n在肝脏代谢在肝脏代谢n n生成活性代谢物去甲生成活性代谢物去甲(q ji(q ji)丙咪嗪丙咪嗪n nImipramine和和Desipramine均可进入血脑均可进入血脑屏障屏障第六十九页，共七十九页。代谢代谢(dixi)(dixi)途径途径-2第七十页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)n n本品适用于治疗本品适用于治疗(zhlio)(zhlio)内源性抑郁症内源性抑郁症反应性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿也可用于小儿遗尿第七十一页，共七十九页。第七十二页，共七十九页。氟西汀氟西汀nFluoxetinen百忧解百忧解第七十三页，共七十九页。结构结构(jigu)(jigu)与化学名与化学名n n3-苯基苯基(bn j)(bn j)-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐酸盐n nN-Methyl-3-4-trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine 第七十四页，共七十九页。立体结构立体结构(jigu)(jigu)和代谢和代谢n n含手性碳原子含手性碳原子n n用外消旋体，用外消旋体，S体的活性较强体的活性较强n n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢(dixi)(dixi)成成活性的活性的去甲氟西汀去甲氟西汀，在肾脏消除，在肾脏消除n n在体内在体内S体的代谢消除较慢体的代谢消除较慢第七十五页，共七十九页。作用作用(zuyng)(zuyng)与机制与机制n n选择性选择性5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂重摄取抑制剂(SSRI)提高提高5-5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人善病人(bngrn)(bngrn)(bngrn)(bngrn)的情绪的情绪n n用于抗抑郁，选择性强用于抗抑郁，选择性强n n与三环类抗抑郁药相比与三环类抗抑郁药相比疗效相当疗效相当较少抗较少抗M M受体的副作用和较少心脏毒性受体的副作用和较少心脏毒性第七十六页，共七十九页。同类同类(tngli)(tngli)药物药物氯伏沙明Clovoxamine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline 茚达品Indalpine 第七十七页，共七十九页。同类同类(tngli)(tngli)药物药物n n结构差异较大，似无共同的结构结构差异较大，似无共同的结构n n但作用机制相似但作用机制相似n n尚未见该类药物构效关系尚未见该类药物构效关系(gun x)(gun x)的研究的研究第七十八页，共七十九页。内容(nirng)总结第三节抗精神失常药。抗精神病作用不是通过(tnggu)镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride。为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等。氯氮平 Clozapine。用外消旋体，S体的活性较强第七十九页，共七十九页。