浅论大肠癌中MTA1和HIF.docx
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1、浅论大肠癌中MTA1和HIF【摘要】 【目的】 探讨大肠癌中转移相关基因1(MTA1)、缺氧诱导因子-1(HIF-1)蛋白的表达及其与淋巴管生成的关系。【方法】 用免疫组织化学SP法检测81例大肠癌中MTA1、HIF-1蛋白的表达及D2-40标记的淋巴管密度。【结果】 81例大肠癌中MTA1、HIF-1阳性表达率分别为%和63%,MTA1和HIF-1的表达均与大肠癌Duke?蒺s分期和淋巴结转移相关(P)而与组织学分级和浸润深度无关(P),大肠癌中MTA1和HIF-1蛋白表达呈正相关(P),MTA1和HIF-1蛋白过表达病例肿瘤旁淋巴管密度分别为 、 ,高于MTA1和HIF-1不表达和弱表达病
2、例( 、 ),两者的差异有统计学意义(P)。【结论】 MTA1和HIF-1蛋白的过表达可能促进了大肠癌旁淋巴管的生成,在肿瘤淋巴结的转移中起一定作用。【关键词】 结直肠癌; MTA1; HIF-1; 淋巴管密度Abstract: 【Objective】 To investigate the expression of metastasis-associated gene 1 (MTA1), hypoxia inducible-factor l alpha (HIF-1) in human colorectal cancer and to explore the relationship bet
3、ween their expression and lymphangiogenesis. 【Methods】 The expression of MTA1 and HIF-1, and D2-40 marked lymphatic vessel density (LVD) were detected by immunohistochemical staining in eighty-one human colorectal cancer cases. 【Results】 The positive rates of MTA1 and HIF-1 expression were % and% re
4、spectively in the eighty-one human colorectal cancer cases. The expression of MTA1 and HIF-1 were both correlate with Dukes stage and lymph node metastasis (P) but did not correlate with the pathological grade and depth of invasion (P). In addition, MTA1 and HIF-1 expression has a positive correlati
5、on in human colorectal cancer (P). In MTA1 and HIF-1 over-expression cases, the peritumoral LVD wasandrespectively and was higher than that of the MTA1 and HIF-1 expression none or weak cases ( , ), the difference has statistically significance (P). 【Conclusion】 The overexpression of MTA1 and HIF-1
6、in colorectal cancer possibly promote the cancer lymphangiogenesis and play a role in lymph node metastasis.淋巴道转移是大肠癌转移的重要途径,而淋巴管的生成则是促进大肠癌淋巴道转移的主要因素。MTA1(metastasis-associated gene 1)是近年来发现的一个与肿瘤转移密切相关的癌基因,MTA1可促进大肠癌侵袭转移,但其与淋巴管生成的关系尚不明确1。HIF-1是一种肿瘤细胞缺氧条件下诱导的核转录因子,已有研究表明HIF-1与乳腺癌、胰腺癌的淋巴管生成相关2-3。特别值得
7、注意的是,MTA1可直接影响HIF-1蛋白的稳定性和转录活性来促进乳腺癌的转移,那么大肠癌中MTA1和HIF-1的表达是否有相关性及其与淋巴管生成的关系值得进一步深入研究。本研究用免疫组织化学的方法检测81例大肠癌切除肿瘤组织中MTA1和HIF-1的表达及用淋巴管特异性标记物D2-40标记的肿瘤淋巴管密度,探讨大肠癌中MTA1和HIF-1的表达与淋巴管生成的关系。1 材料与方法临床资料收集暨南大学附属第一医院2007年9月至2008年12月81例大肠癌手术切除标本。其中男性患者45例,女性患者36例,年龄从21岁到93岁,平均年龄岁。81例大肠癌中,高中分化癌59例,低分化癌19例,另外3例粘
8、液腺癌并为低分化癌,有淋巴结转移者40例,其中一例有肝转移,无淋巴结转移者41例。患者在手术前均未接受过放化疗。所有标本经100 mL/L甲醛固定,常规石蜡包埋,4 m厚连续切片,分别做常规HE染色和免疫组织化学染色。主要实验试剂鼠抗人MTA1单克隆抗体、鼠抗人D2-40单克隆抗体和兔抗人HIF-1多克隆抗体分别购自美国Santa Cruz公司,福州迈新生物技术开发公司和武汉博士德生物工程公司。羊抗鼠和羊抗兔SP试剂盒购自福州迈新技术开发公司,DAB显色液购自中杉金桥生物技术公司。免疫组织化学染色染色方法按照链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶(SP)法试剂盒说明书步骤进行。用已知阳性表达的癌组织做
9、阳性对照,PBS代替一抗作阴性对照。组织均用pH 的柠檬酸修复液微波修复抗原处理。鼠抗人MTA1单克隆抗体经1:50稀释后用于实验,其它两种抗体均为即用型工作液。结果判定MTA1和HIF-1阳性判定MTA1和HIF-1均为细胞浆或核表达。胞浆或胞核内出现棕黄色颗粒为阳性。判定标准综合染色强度和着色细胞数量进行分级:着色略高于背景和着色细胞数10%为阳性;细胞数25%,着色较弱为弱阳性;细胞数为25% 50%,着色较强为中度阳性;细胞数50%,着色强为强阳性。其中,中度和强阳性为过表达。淋巴管计数方法参照Vermeulen等6-7所用方法,先在40倍视野下寻找淋巴管密度最多的区域,再在200倍视
10、野下计数D2-40阳性的淋巴管个数。取3个视野淋巴管的平均值即为所计淋巴管密度。统计学方法采用SPSS 统计学软件,率进行2检验,淋巴管密度的比较用t检验,相关分析采用Spearman检验, P为有统计学意义。2 结 果MTA1和HIF-1的表达和临床病理指标的关系MTA1和HIF-1的阳性表达均以胞浆为主,仅很少量核表达(图1A,B)。MTA1表达阳性率为%,其中中度和强阳性病例有23例,弱阳性有31例,阴性有27例;HIF-1阳性率为63%,中度和强阳性有28例,弱阳性有23例,阴性有30例。MTA1和HIF-1的阳性表达均与分化程度无关(2 = ,P; 2 = , P),与浸润深度无关(
11、2 = , P; 2 = ,P),但与淋巴结转移和Duke?蒺s分期相关(2 = ,P;2 = ,P,表1)。MTA1和HIF-1表达的相关性MTA1阳性的54例大肠癌中,HIF-1阳性率为%(39/54);MTA1阴性的27例中,HIF-1阳性率为%(12/27)。MTA1和HIF-1的表达存在正相关性(rs = ,P,表2)。淋巴管的观察淋巴管被染成棕黄色,肿瘤旁比较明显,大多都呈扩张状态,管腔不规则,管壁很薄,为扁平的内皮细胞所围成,不见肌层(图1C)。有淋巴结转移的病例,肿瘤旁淋巴管密度为 ,无淋巴结转移的病例,肿瘤旁淋巴管密度为 。经统计学分析,有、无淋巴结转移的病例肿瘤旁淋巴管密度
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