制剂质量控制及稳定性资料要求解读许真玉概要.pptx
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1、1 1制剂质量控制及稳定性资料要求解读制剂质量控制及稳定性资料要求解读SFDA 药品审评中心药品审评中心2011年年6月月主讲人主讲人:许真玉许真玉讲习组成员讲习组成员:霍秀敏霍秀敏、吕东、成海平、吕东、成海平2 2主主 要要 内内 容容一、前言一、前言二、质量控制研究资料二、质量控制研究资料三、稳定性研究资料三、稳定性研究资料四、结语四、结语3 3一、前言一、前言u质量控制研究质量控制研究u稳定性研究稳定性研究u将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点将研究思路、过程及结果撰写成申报资料的关注点逻辑性逻辑性全面性全面性可追溯性可追溯性CTDCTD格式的特点格式的特点先给出结果、后陈述过程
2、、再附上支持性试验数据先给出结果、后陈述过程、再附上支持性试验数据资料整理模块化,试验设计及结果表格化、数据化资料整理模块化,试验设计及结果表格化、数据化质量标准划分为放行标准与货架期标准质量标准划分为放行标准与货架期标准将杂质分析单独列出,强化了对杂质谱的分析将杂质分析单独列出,强化了对杂质谱的分析增加了增加了上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案4 4非通用文件非通用文件 地区管理资料地区管理资料1.1 1.1 模块模块1 通用技术文件目录通用技术文件目录2.12.1通用技术文件引言通用技术文件引言 2.22.2 模块模块 3质量控制质量控制模块模块 4非临床研究报告非临
3、床研究报告模块模块 5临床研究报告临床研究报告质量综述质量综述2.32.3非临床报告非临床报告2.42.4临床报告临床报告2.52.5非临床综述非临床综述2.62.6临床综述临床综述2.72.7 通用文件通用文件 模块模块2 CTD文件结构文件结构5 5药品质量控制体系药品质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 原辅料控制原辅料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程检测过程检测 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制6 6二、质量控制研究资料二、质量控制研究资料3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准质量标准3.2.P.5.2 分析方法分
4、析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据3.2.P.6 对照品对照品7 78 83.2.P.5.1 3.2.P.5.1 质量标准质量标准 u质量标准表格化质量标准表格化u放行标准、货架期标准放行标准、货架期标准项目项目方法(列明方法或方法编号)方法(列明方法或方法编号)可接受的限度可接受的限度9 9u放行标准:产品放行执行的标准放行标准:产品放行执行的标准u货架期标准:确保产品在有效期内质量符合安货架期标准:确保产品在有效期内质量符合安全有效性要求的标准
5、全有效性要求的标准u通过放行标准控制的产品,在规定的贮藏条件通过放行标准控制的产品,在规定的贮藏条件下放置至有效期时应能够符合货架期标准下放置至有效期时应能够符合货架期标准质质 量量 标标 准准101011111212 3.2.P.5.2 3.2.P.5.2 分析方法分析方法u列明质量标准中各项目的检查方法列明质量标准中各项目的检查方法 包括项目、检查方法,具体试验操作,如供试品、包括项目、检查方法,具体试验操作,如供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法,对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法,色谱条件,如色谱柱(型号)、柱长度、内径、填色谱条件,如色谱柱(型号)、柱长度、内径
6、、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积,计算公式等间、系统适用性、进样体积,计算公式等u列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法项目:杂质检查(项目:杂质检查(3.2.P.5.2.X3.2.P.5.2.X)检查方法:检查方法:HPLCHPLC法,法,试验条件:试验条件:C18C18柱(型号,长柱(型号,长25cm25cm,内径,内径4.6mm4.6mm,填料粒径,填料粒径5um5um)UVUV检测器(检测波长检测器(检测波长220nm220nm)柱温:柱温:5050流动相:含三
7、乙胺流动相:含三乙胺pH8.0pH8.0磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液/乙腈乙腈/四氢呋喃(四氢呋喃(9:6:19:6:1)流速:流速:1ml/min1ml/min运行时间:运行时间:4040分钟分钟1313 系统适用性:取活性成分标准品系统适用性:取活性成分标准品3mg3mg和杂质和杂质 6mg6mg,加流动相溶解稀释至,加流动相溶解稀释至50ml50ml,量取,量取20ul20ul,按上述色谱,按上述色谱条件试验,活性成分、杂质条件试验,活性成分、杂质先后洗脱,分离度大于先后洗脱,分离度大于2.52.5。按照上述色谱条件反复操作。按照上述色谱条件反复操作6 6次,所得活性成分次,所得活性成分峰面
8、积的标准差小于峰面积的标准差小于2.0%2.0%。1414 具体试验操作:取本品(约相当于活性成分具体试验操作:取本品(约相当于活性成分12mg12mg),加乙酸),加乙酸乙酯:正己烷(乙酯:正己烷(3:13:1)20ml20ml,振荡,振荡1010分钟,离心;取上层液分钟,离心;取上层液10mL10mL,减压挥干溶剂;残留物加入流动相,减压挥干溶剂;残留物加入流动相5mL5mL溶解得供试品溶液溶解得供试品溶液;精密量取供试品溶液;精密量取供试品溶液1.0ml1.0ml置置100ml100ml量瓶中,加流动相稀释至量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。量取对照溶液刻度,摇匀,作为对照
9、溶液。量取对照溶液20l20l注入液相色谱注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分的峰高约为记录仪满刻度的仪,调节检测灵敏度,使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%10%20%20%;再分别量取供试品溶液和对照溶液各;再分别量取供试品溶液和对照溶液各20l20l,分别注,分别注入液相色谱仪,色谱图记录至入液相色谱仪,色谱图记录至4040分钟;对照溶液中的主峰面积分钟;对照溶液中的主峰面积AtAt、供试品溶液中各杂质的峰面积、供试品溶液中各杂质的峰面积AiAi均通过自动积分法测定,均通过自动积分法测定,以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计
10、算得出各杂质的含量,总杂质为各杂质的和。杂质含量,总杂质为各杂质的和。杂质(相对保留时间为(相对保留时间为0.240.240.280.28),杂质),杂质(相对保留时间为(相对保留时间为1.181.181.221.22)。)。1515计算公式:计算公式:各杂质的量(各杂质的量(%)=Ai/At=Ai/At杂质总量(杂质总量(%)i i1616 项目:粒度分布(项目:粒度分布(3.2.P.5.2.X3.2.P.5.2.X)检查方法:激光散射粒度分布法检查方法:激光散射粒度分布法 试验条件:试验条件:相对折射率:相对折射率:1.601.60 粒子径标准:体积粒子径标准:体积 具体试验操作:取本品充
11、分振荡混匀,加入具体试验操作:取本品充分振荡混匀,加入10ml10ml水,水,充分混合。另取充分混合。另取10ml10ml水加入上述悬浊液水加入上述悬浊液1ml1ml,制成样本溶,制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪,按照试验条件测定粒度分液。用激光散射粒度分布仪,按照试验条件测定粒度分布,测定布,测定10%10%、50%50%及及90%90%的占总体积的百分数(简称的占总体积的百分数(简称D10D10、D50D50、D90D90)。)。17171818 3.2.P.5.3 3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证 按照按照化学药物质量控制分析方法验证技术指化学药物质量控制分析方法验证技
12、术指导原则导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原化学药物杂质研究技术指导原则则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则以以及现行版及现行版中华人民共和国药典中华人民共和国药典附录中有关的指附录中有关的指导原则,提供方法学验证资料,逐项提供,以表格导原则,提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。u将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制将进行方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表日期
13、、试制地点等信息列表u质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方质量标准及未定入质量标准中各项目的检查方法的验证内容、验证结果,列表并给出数据,法的验证内容、验证结果,列表并给出数据,同时附上典型的图谱同时附上典型的图谱u包括检测方法的选择和检测方法的验证包括检测方法的选择和检测方法的验证19192020 3.2.P.5.3.X 3.2.P.5.3.X 有关物质有关物质u有关物质检查方法和条件的筛选研究有关物质检查方法和条件的筛选研究u对所确定的检测方法的验证结果概要见表对所确定的检测方法的验证结果概要见表3.2.P.5.3-3.2.P.5.3-X Xu通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度
14、、精通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性u对表中项目逐一进行试验及结果描述对表中项目逐一进行试验及结果描述2121有关物质检查方法和条件的筛选研究:有关物质检查方法和条件的筛选研究:u采用何种分析方法采用何种分析方法u色谱系统的筛选与优化色谱系统的筛选与优化 色谱柱,流动相,洗脱程序,检测波长色谱柱,流动相,洗脱程序,检测波长u对分析方法的改进对分析方法的改进2323 专属性专属性 用本品中可能存在的有关物质(杂质用本品中可能存在的有关物质(杂质、杂质、杂质)进)进行专属性分析。活性成分中外加杂质
15、的色谱图,见下图,行专属性分析。活性成分中外加杂质的色谱图,见下图,标出图编号(图标出图编号(图3.2.P.5.3-X 3.2.P.5.3-X),空白试验图谱。本方),空白试验图谱。本方法对活性成分和两种杂质能够较好分离,通过剧烈条件法对活性成分和两种杂质能够较好分离,通过剧烈条件试验,均没有其它峰出现,证实本方法具有专属性。试验,均没有其它峰出现,证实本方法具有专属性。252526262727 定量限定量限 分别配制分别配制0.10%0.10%左右浓度的左右浓度的杂质杂质溶液和溶液和0.20%0.20%左左右浓度的右浓度的杂质杂质溶液,照本法反复进样溶液,照本法反复进样6 6次,计算所次,计
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