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第第 二二 十十 章章 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因与生长因子与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenes and Growth FactorsThe biochemistry and molecular biology department of CMU癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞增殖细胞增殖生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控表达表达癌癌 基基 因因Oncogenes第第 一一 节节 癌基因癌基因(oncogene)是细胞内控制细胞生长和分化的基是细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。起细胞癌变。病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。没有作用，但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因一、病毒癌基因 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因病毒病毒病毒病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白逆转录逆转录逆转录逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶病毒病毒病毒病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶禽肉瘤病毒基因组结构禽肉瘤病毒基因组结构二、细胞癌基因二、细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene，c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称因，或称原癌基因原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)。广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点细胞癌基因的分类及其产物细胞癌基因的分类及其产物1.src家族家族 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶2.ras家族家族 p21蛋白蛋白3.myc家族家族 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白4.sis家族家族 p28(类人血小板源生长因子类人血小板源生长因子)5.myb家族家族 核内转录因子核内转录因子（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子如逆转录病毒感染细胞后，病毒基如逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的因组所携带的LTRLTR（含较强的启动子和（含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部。部。三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制（二）基因易位（二）基因易位使原来无活性的原癌基因移至某些使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化。强的启动基因或增强子附近而被活化。（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增原癌基因数量的增加或表达活性的原癌基因数量的增加或表达活性的增强，产生过量的表达蛋白质。增强，产生过量的表达蛋白质。（四）点突变（四）点突变可造成蛋白质结构的变异。可造成蛋白质结构的变异。出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果：癌基因被激活的结果：（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子 sisp28（PDGF-）（二）跨膜的生长因子受体（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子（四）核内转录因子 myc、fos细胞外生长因子细胞外生长因子 跨膜的生长因子受体跨膜的生长因子受体细胞内信号传导体细胞内信号传导体核内转录因子核内转录因子 第第 二二 节节抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncogene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。瘤形成的基因。一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1肿瘤细胞肿瘤细胞2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制Rb蛋白蛋白P P（二）（二）P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区酸性区核心区核心区碱性区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败第第 三三 节节生生 长长 因因 子子Growth factors 生长因子生长因子(growth factor)通过质膜上特异的受体，将信息传通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。多肽类物质。一、概述一、概述作用模式作用模式 内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 受受体复合物体复合物二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制活化相关基因活化相关基因在某些生理或病理条下，细胞接受到某种在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：诱导因素：野生型野生型p53基因基因抑制因素：抑制因素：突变型突变型p53基因基因 神经生长因子神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)1.原发性高血压原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变低表达或突变2.动脉粥样硬化动脉粥样硬化PDGF过量产生过量产生3.心肌肥厚心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病（二）心血管疾病